Kannabinoidler, beyindeki nörotransmitter salınımını değiştiren hücrelerdeki kannabinoid reseptörleri üzerinde etkili olan çeşitli kimyasal bileşikleri kapsayan bir sınıftır. Bu reseptör proteinleri için ligandlar, endokannabinoidleri (vücutta doğal olarak üretilir),^[1] fitokannabinoidleri (kenevir ve bazı bitkilerde bulunur) ve sentetik kannabinoidleri (yapay olarak üretilir) içerir. En önemli kannabinoid olan tetrahidrokannabinol (THC), esrarda bulunan birincil psikoaktif maddedir.^[2][3] Kannabidiol (CBD) bitkinin bir başka önemli bileşenidir.^[4] Çeşitli etkiler gösteren, esrardan izole edilmiş en az 113 farklı kannabinoid vardır.^[5]

Sentetik kannabinoidler, çeşitli farklı kimyasal sınıfları kapsar. Bunlardan THC'ye yapısal benzerlik gösteren türleri klasik kannabinoidler olarak adlandırılır. Klasik olmayan kannabinoidler (kannabimimetikler) ise 1,5-diarilpirazol sınıfını, aminoalkilindolleri, kinolinleri, arilsülfonamidleri ve endokannabinoidlerle alakalı eikozanoidleri içerir.^[2]

Tarihçe[değiştir | kaynağı değiştir]

İlk kannabinoidin keşfi, İngiliz kimyager Robert S. Cahn'ın kannabinolün (CBN) kısmi yapısını bildirmesi ve 1940'ta yapıyı tamamen tespit etmesi ile gerçekleşti.

İki yıl sonra, 1942'de,^[6] Amerikalı kimyager Roger Adams, kannabidiol'ü (CBD) keşfetti.^[7] Adams'ın araştırmasından ilerleyen İsrailli profesör Raphael Mechoulam,^[8] 1963'te CBD'nin stereokimyasını teşhis etti.^[9] 1964'te Mechoulam ve ekibi Tetrahidrokanabinol'ün (THC) stereokimyasını da tanımladılar.

Kannabinoid reseptörleri[değiştir | kaynağı değiştir]

1980'lerden önce, kannabinoidlerin fizyolojik ve davranışsal etkilerini, spesifik membran bağlı reseptörlerle etkileşime girmek yerine, hücre zarlarıyla yaptıkları spesifik olmayan etkileşim yoluyla ürettikleri düşünülmekteydi. 1980'lerde ilk kannabinoid reseptörlerinin keşfi ise bu fikrin değişmesine neden oldu.^[1]

Bu reseptörler hayvanlarda yaygındır ve memelilerde, kuşlarda, balıklarda ve sürüngenlerde bulunur. Günümüzde kannabinoid reseptörlerinin CB₁ ve CB₂ olarak adlandırılan iki tipi vardır.^[1] Daha fazla reseptör türünün varlığına ilişkin kanıtlarda bulunmaktadır.^[10]

Fitokannabinoidler[değiştir | kaynağı değiştir]

Esrar türevli kanabinoidler[değiştir | kaynağı değiştir]

Klasik kannabinoidler, glandüler trikomlar olarak bilinen yapılarda üretilen yapışkan bir reçine içerisinde konsantre edilir. Kenevir bitkisinden en az 113 farklı Aşağıdaki tablo, kenevirde bulunan ana kannabinoid sınıfları göstermektedir. Üzerlerinde en çok çalışma yürütülmüş kannabinoidler arasında tetrahidrokannabinol (THC), kannabidiol (CBD) ve kannabinol (CBN) bulunur.

Temel doğal kannabinoid sınıfları

Tür	İskelet	Siklizasyon
Kanabigerol tipi CBG
Kannabikromen tipi CBC
Kannabidiol tipi CBD
Tetrahidrokannabinol ve Kannabinol tipi THC, CBN
Kannabielsoin tipi CBE
iso - Tetrahidrokannabinol tipi iso-THC
Kannabisiklol tipi CBL
Kannabisitran tipi TCMB

Diğer bitkilerde bulunan kannabinoidler[değiştir | kaynağı değiştir]

Fitokanabinoidlerin, kenevirin yanı sıra birkaç başka bitki türünde de bulunduğu bilinmektedir. Bunlar arasında Echinacea purpurea, Echinacea angustifolia, Acmella oleracea, Helichrysum umbraculigerum ve Radula marginata bulunur.^[11] Kenevirde bulunmayan en iyi bilinen kannabinoidler, Echinacea türlerinden, özellikle de dodeka-2E, 4E, 8Z, 10E/Z-tetraenoik-asit-izobütilamit'in cis/trans izomerlerinden elde edilen lipofilik alkilamitlerdir.^[11]

En azından 25 farklı alkilamit tespit edilmiş ve bazılarının CB₂ reseptörü için afinite gösterdiği bildirilmiştir.^[12][13]

Endokannabinoidler[değiştir | kaynağı değiştir]

Endokannabinoidler, kannabinoid reseptörlerini aktive eden, vücut içinde üretilen maddelerdir. 1988'de ilk kannabinoid reseptörünün keşfedilmesinden sonra, bilim insanları reseptör için endojen bir ligand aramaya başlamıştır.^[14][15]

Anandamit araşidonoil-etanolamin olarak tanımlanan ilk bileşikti. Bu isim Sanskritçe'deki mutluluk kelimesi ile -amit ekinden türemiştir. Yapısı oldukça farklı olmasına rağmen THC'ye benzer bir farmakolojiye sahiptir. Anandamit kısmi agonist olarak merkezi CB₁'e, daha az ölçüde de periferal (CB2) kannabinoid reseptörlerine bağlanır. Anandamid, CB1 reseptörüne THC kadar güçlü bağlanır.^[16] Anandamit, hemen hemen tüm dokularda ve çok çeşitli hayvanlarda bulunur.^[17] Anandamit, bitkilerde de bulunmuştur ve çikolatada az miktarda bu kimyasalı içerir.^[18]

Sentetik kannabinoidler[değiştir | kaynağı değiştir]

Tarihsel olarak, kannabinoidlerin laboratuvarda sentezlenmesi çoğunlukla bitkisel kannabinoidlerin yapısına dayanarak yapılıyordu ve bu bağlamda özellikle Roger Adams tarafından 1941 başlarında ve daha sonra Raphael Mechoulam liderliğindeki bir grup tarafından çok sayıda doğal kannabinoid analogları üretilmiş ve test edilmiştir. Daha sonra üretilmiş yeni bileşikler ise doğal kannabinoidlerle ilişkili olmak yerine yapısal olarak endojen kannabinoidleri baz almaya başlamıştır.^[19]

Sentetik kannabinoidler, kannabinoid moleküllerinin yapısında modifikasyonlar yaparak farklı kannabinoid bileşiklerinin aktivitesi ve yapıları arasındaki ilişkiyi belirlemek için yapılan deneylerde kullanılır.^[20]

Sentetik kannabinoidler eğlence amacıyla kullanıldığında, kullanıcılar için ciddi sağlık tehlikeleri oluşturabilirler.^[21] 2012-2014 döneminde, ABD'deki zehirlenme kontrol merkezlerine yapılmış 10.000'in üzerinde temas sentetik kannabinoidlerin kullanımı ile ilgili olmuştur.^[21]

Tıbbi kullanım[değiştir | kaynağı değiştir]

Tıbbi olarak kannabinoidler, kemoterapi, spastisite veya nöropatik ağrı sonucu oluşan mide bulantısı tedavisinde kullanılır.^[22] Sık görülen yan etkileri baş dönmesi, sedasyon, akıl karışıklığı, kimlik çözülmesi ve kendini iyi hissetme halidir.^[22]

İlaçlar[değiştir | kaynağı değiştir]

Doğal veya sentetik kannabinoidleri veya kannabinoid analoglarını içeren ilaçlar şu şekilde listelenebilir:

• Dronabinol (Marinol); Δ⁹-tetrahidrokannabinol (THC) ihtiva eder ve iştah açıcı, antiemetik ve analjezik olarak kullanılır.
• Nabilone (Cesamet, Canemes); Marinol'un analogu olan sentetik bir kannabinoiddir.
• Rimonabant (SR141716); seçici bir kannabinoid (CB1) reseptörü zıt agonisti olan ilaç eskiden anti-obezite ilacı olarak kullanılmıştır. Tescilli adı Acomplia'dır. Aynı zamanda sigarayı bırakmak için de kullanılmaktadır.

Kaynakça[değiştir | kaynağı değiştir]

1. ^ ^{a b c} Pacher P, Bátkai S, Kunos G (Eylül 2006). "The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy". Pharmacological Reviews. 58 (3). ss. 389-462. doi:10.1124/pr.58.3.2. PMC 2241751 $2. PMID 16968947. 
2. ^ ^{a b} Lambert DM, Fowler CJ (Ağustos 2005). "The endocannabinoid system: drug targets, lead compounds, and potential therapeutic applications". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (16). ss. 5059-87. doi:10.1021/jm058183t. PMID 16078824. 
3. ^ Pertwee, Roger, (Ed.) (2005). Cannabinoids. Springer-Verlag. s. 2. ISBN 978-3-540-22565-2. 
4. ^ "Bulletin on Narcotics – 1962 Issue 3 – 004". UNODC (United Nations Office of Drugs and Crime). 1 Ocak 1962. 2 Nisan 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Ocak 2014. 
5. ^ Aizpurua-Olaizola O, Soydaner U, Öztürk E, Schibano D, Simsir Y, Navarro P, Etxebarria N, Usobiaga A (Şubat 2016). "Evolution of the Cannabinoid and Terpene Content during the Growth of Cannabis sativa Plants from Different Chemotypes". Journal of Natural Products. 79 (2). ss. 324-31. doi:10.1021/acs.jnatprod.5b00949. PMID 26836472. 
6. ^ Weinberg, Bill (Sonbahar 2018). "U.S. Chemist Roger Adams Isolated CBD 75 Years Ago". Freedom Leaf (34 bas.). Freedom Leaf. 6 Nisan 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Mart 2019 – Issuu.com vasıtasıyla. 
7. ^ Cadena, Aaron (8 Mart 2019). "The History Of CBD - A Brief Overview". CBD Origin. CBDOrigin.com. 6 Haziran 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Mart 2019. 
8. ^ Mechoulam, Raphael. "Raphael Mechoulam Ph.D." cannabinoids.huji.ac.il (Biography). The Hebrew University of Jerusalem. 2 Nisan 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Mart 2019. 
9. ^ Pertwee, Roger G (Ocak 2006). "Cannabinoid pharmacology: the first 66 years". British Journal of Pharmacology. 147 (Suppl 1). ss. S163-S171. doi:10.1038/sj.bjp.0706406. ISSN 0007-1188. PMC 1760722 $2. PMID 16402100. 
10. ^ Boron WF, Boulpaep EL, (Ed.) (2009). Medical Physiology: A Cellular and Molecular Approach. Saunders. s. 331. ISBN 978-1-4160-3115-4. 
11. ^ ^{a b} Woelkart K, Salo-Ahen OM, Bauer R (2008). "CB receptor ligands from plants". Current Topics in Medicinal Chemistry. 8 (3). ss. 173-86. doi:10.2174/156802608783498023. PMID 18289087. 
12. ^ Bauer R, Remiger P (Ağustos 1989). "TLC and HPLC Analysis of Alkamides in Echinacea Drugs1,2". Planta Medica. 55 (4). ss. 367-71. doi:10.1055/s-2006-962030. PMID 17262436. 
13. ^ Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (Mayıs 2006). "Alkylamides from Echinacea are a new class of cannabinomimetics. Cannabinoid type 2 receptor-dependent and -independent immunomodulatory effects". The Journal of Biological Chemistry. 281 (20). ss. 14192-206. doi:10.1074/jbc.M601074200. PMID 16547349. 
14. ^ Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC (Kasım 1988). "Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain". Molecular Pharmacology. 34 (5). ss. 605-13. PMID 2848184. 20 Nisan 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Nisan 2019. 
15. ^ Katona I, Freund TF (2012). "Multiple functions of endocannabinoid signaling in the brain". Annual Review of Neuroscience. Cilt 35. ss. 529-58. doi:10.1146/annurev-neuro-062111-150420. PMC 4273654 $2. PMID 22524785. 
16. ^ Grotenhermen, Franjo (2005). "Cannabinoids". Current Drug Target -CNS & Neurological Disorders. 4 (5). ss. 507-530. doi:10.2174/156800705774322111. 
17. ^ Martin BR, Mechoulam R, Razdan RK (1999). "Discovery and characterization of endogenous cannabinoids". Life Sciences. 65 (6–7). ss. 573-95. doi:10.1016/S0024-3205(99)00281-7. PMID 10462059. 
18. ^ di Tomaso E, Beltramo M, Piomelli D (Ağustos 1996). "Brain cannabinoids in chocolate". Nature (Submitted manuscript). 382 (6593). ss. 677-8. Bibcode:1996Natur.382..677D. doi:10.1038/382677a0. PMID 8751435. 19 Ekim 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Nisan 2019. 
19. ^ Elsohly MA, Gul W, Wanas AS, Radwan MM (Şubat 2014). "Synthetic cannabinoids: analysis and metabolites". Life Sciences. Special Issue: Emerging Trends in the Abuse of Designer Drugs and Their Catastrophic Health Effects: Update on Chemistry, Pharmacology, Toxicology and Addiction Potential. 97 (1). ss. 78-90. doi:10.1016/j.lfs.2013.12.212. PMID 24412391. 
20. ^ Lauritsen KJ, Rosenberg H (Temmuz 2016). "Comparison of outcome expectancies for synthetic cannabinoids and botanical marijuana". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 42 (4). ss. 377-84. doi:10.3109/00952990.2015.1135158. PMID 26910181. 
21. ^ ^{a b} "N-(1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indazole-3-carboxamide(AB-CHMINACA), N-(1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-1-pentyl-1H-indazole-3-carboxamide (AB-PINACA)and[1-(5-fluoropentyl)-1H-indazol-3-yl](naphthalen-1-yl)methanone(THJ-2201)" (PDF). Drug and Chemical Evaluation Section, Office of Diversion Control, Drug Enforcement Administration. Aralık 2014. 27 Eylül 2018 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Nisan 2019. 
22. ^ ^{a b} Allan GM, Finley CR, Ton J, Perry D, Ramji J, Crawford K, Lindblad AJ, Korownyk C, Kolber MR (Şubat 2018). "Systematic review of systematic reviews for medical cannabinoids: Pain, nausea and vomiting, spasticity, and harms". Canadian Family Physician. 64 (2). ss. e78-e94. PMC 5964405 $2. PMID 29449262.