Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir?

Alt ünite aşı Nedir?

Alt ünite aşı Nedir?, Alt ünite aşı Nerededir?, Alt ünite aşı Hakkında Bilgi?, Alt ünite aşı Analizi? Alt ünite aşı ilgili Alt ünite aşı ile ilgili bilgileri sitemizde bulabilirsiniz.  Alt ünite aşı ile ilgili daha detaylı bilgi almak ve iletişime geçmek için sayfamıza tıklayabilirsiniz. Alt ünite aşı Ne Anlama Gelir Alt ünite aşı Anlamı Alt ünite aşı Nedir Alt ünite aşı Ne Anlam Taşır Alt ünite aşı Neye İşarettir Alt ünite aşı Tabiri Alt ünite aşı Yorumu 

Alt ünite aşı Kelimesi

Lütfen Alt ünite aşı Kelimesi İle ilgili Daha Fazla Bilgi Almak İçin Kategoriler Sayfamıza Bakınız. Alt ünite aşı İlgili Sözlük Kelimeler Listesi Alt ünite aşı Kelimesinin Anlamı? Alt ünite aşı Ne Demek? ,Alt ünite aşı Ne Demektir? Alt ünite aşı Ne Demektir? Alt ünite aşı Analizi? , Alt ünite aşı Anlamı Nedir?,Alt ünite aşı Ne Demektir? , Alt ünite aşı Açıklaması Nedir? ,Alt ünite aşı Cevabı Nedir?,Alt ünite aşı Kelimesinin Anlamı?,Alt ünite aşı Kelimesinin Anlamı Nedir? ,Alt ünite aşı Kelimesinin Anlamı Ne demek?,Alt ünite aşı Kelimesinin Anlamı Ne demektir?

Alt ünite aşı Bu Kelimeyi Kediniz Aradınız Ve Bulamadınız

Alt ünite aşı Kelimesinin Anlamı Nedir? Alt ünite aşı Kelimesinin Anlamı Ne demek? , Alt ünite aşı Kelimesinin Anlamı Ne demektir?

Demek Ne Demek, Nedir? Tdk'ye Göre Anlamı

Demek kelimesi, dilimizde oldukça kullanılan kelimelerden birisidir. TDK'ye göre, demek kelimesi anlamı şu şekildedir:

Söylemek, söz söylemek -  Ad vermek -  Bir dilde karşılığı olmak -  Herhangi bir ses çıkarmak -  Herhangi bir kanıya, yargıya varmak -  Düşünmek - Oranlamak  - Ummak, - Erişmek -  Bir işe kalkışmak, yeltenmek -  Saymak, kabul etmek -  bir şey anlamına gelmek -  öyle mi,  - yani, anlaşılan -  inanılmayan, beklenmeyen durumlarda kullanılan pekiştirme veya şaşma sözü

Alt ünite aşı Bu Kelimeyi Kediniz Aradınız Ve Bulamadığınız İçin Boş Safyadır

Demek Kelimesi Cümle İçerisinde Kullanımı

Eskilerin dediği gibi beşer, şaşar. -  Muşmulaya döngel de derler.

Kamer `ay` demektir. -  Küt dedi, düştü. -  Bu işe herkes ne der? -  Güzellik desen onda, zenginlik desen onda. -  Bundan sonra gelir mi dersin? -  Saat yedi dedi mi uyanırım. - Kımıldanayım deme, kurşunu yersin. Ağzını açayım deme, çok fena olursun. - Yarım milyon dediğin nedir? - Okuryazar olmak adam olmak demek değildir. -  Vay! Beni kovuyorsun demek, pekâlâ! Alt ünite aşı - Demek gideceksin.

Demek Kelimesi Kullanılan Atasözü Ve Deyimler

- dediği çıkmak - dediğinden (dışarı) çıkmak - dediğine gelmek

 - dedi mi - deme! - demediğini bırakmamak (veya koymamak) - deme gitsin  - demek istemek , - demek ki (veya demek oluyor ki) , - demek olmak , - dememek - der oğlu der - deyip de geçmemek - diyecek yok - dediği çıkmak , {buraya- - dediğinden (dışarı) çıkmak - dediğine gelmek i, - dedi mi , {buraya- - deme! - demediğini bırakmamak (veya koymamak) - deme gitsin , - demek istemek - demek ki (veya demek oluyor ki) - demek olmak - dememek - der oğlu der - deyip de geçmemek - diyecek yok

Alt ünite aşı

Alt ünite aşı Nedir? Alt ünite aşı Ne demek? , Alt ünite aşı Kelimesi İle ilgili Daha Fazla Bilgi , Almak İçin Kategoriler Sayfamıza Bakınız. İlgili Sözlük Kelimeler Listesi

Alt ünite aşı Kelimesinin Anlamı? Alt ünite aşı Ne Demek? Alt ünite aşı Ne Demektir? ,Alt ünite aşı Analizi? Alt ünite aşı Anlamı Nedir? Alt ünite aşı Ne Demektir?, Alt ünite aşı Açıklaması Nedir? , Alt ünite aşı Cevabı Nedir? , Alt ünite aşı Kelimesinin Anlamı?





Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir?

Alt ünite aşı

Vikipedi, özgür ansiklopedi

Bir alt ünite aşı veya alt birim aşısı patojenin antijenik olan veya koruyucu bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarmak için gerekli olan saflaştırılmış kısımlarını içeren bir aşıdır.[1][2] Alt ünite aşı, hücre kültüründe veya rekombinant DNA ekspresyonunda dağılmış viral partiküllerden yapılabilir,[3] bu durumda rekombinant alt ünite aşısıdır.

Bir "alt ünite" aşı, canlı zayıflatılmış veya inaktif aşıdan farklı olarak patojenin tamamını içermez, sadece protein, polisakkarit[1][2] veya peptit gibi antijenik kısımları içerir.[4] Aşı, patojenin "canlı" bileşenlerini içermediğinden, hastalığın bulaşma riski yoktur ve tüm patojenleri içeren aşılardan daha güvenli ve daha stabildir.[1] Diğer avantajları arasında köklü bir teknoloji olması ve bağışıklık sistemi baskılanmış bireyler için uygun olması sayılabilir.[2] Dezavantajları ise bazı aşılara kıyasla üretiminin nispeten karmaşık olması, muhtemelen adjuvan ve takviye aşı gerektirmesi ve hangi antijenik kombinasyonların en iyi sonucu verebileceğini incelemek için zaman gerektirmesidir.[2]

İlk rekombinant alt ünite aşısı 1980'lerin ortasında insanları Hepatit B'den korumak için üretilmiştir. Lisanslı diğer rekombinant alt ünite aşıları arasında Engerix-B (hepatit B), Gardasil 9[5] (insan papilloma virüsü), Flublok[6] (grip), Shingrix[7] (herpes zoster) ve Nuvaxovid[8] (koronavirüs hastalığı 2019) bulunmaktadır.

Enjeksiyondan sonra antijenler, yabancı maddelerin tanınması ve nötralize edilmesinden sorumlu olan antijene özgü antikorların üretimini tetikler. Rekombinant alt ünite aşılarının temel bileşenleri arasında rekombinant alt üniteler, adjuvanlar ve taşıyıcılar bulunmaktadır. Ayrıca, rekombinant alt ünite aşıları, bulaşıcı hastalıklara (örneğin tüberküloz,[9] dang[10]) karşı aşıların geliştirilmesi için popüler adaylardır.

Rekombinant alt ünite aşıların enjeksiyon için güvenli olduğu düşünülmektedir. Advers etki olasılığı, uygulanan spesifik aşı türüne bağlı olarak değişir. Küçük yan etkiler arasında enjeksiyon bölgesinde ağrı, ateş ve halsizlik yer alırken ciddi advers etkiler arasında anafilaksi ve potansiyel olarak ölümcül alerjik reaksiyon bulunmaktadır. Kontrendikasyonlar da aşıya özeldir; aşıların herhangi bir bileşenine karşı daha önce anafilaksi öyküsü olan kişiler için genellikle önerilmez. Herhangi bir aşı yaptırmadan önce tıp uzmanlarından tavsiye alınmalıdır.

Keşif[değiştir | kaynağı değiştir]

İnsanlar üzerinde klinik deneylerle onaylanan ilk alt ünite aşı, enfekte hastalardan alınan hepatit B virüsünün yüzey antijenlerini içeren ve aşı güvenliğini artırmayı ve birey plazması yoluyla olası kontaminasyonu ortadan kaldırmayı amaçlayan yeni geliştirilen teknoloji ile ayarlanan hepatit B aşısıdır.[11]

Mekanizma[değiştir | kaynağı değiştir]

Alt ünite aşılar, güçlü ve etkili bir bağışıklık tepkisi oluşturmak için kombinasyonları dikkatle seçilen protein veya polisakkarit gibi patojen parçaları içerir. Bağışıklık sistemi patojenle sınırlı bir şekilde etkileşime girdiği için yan etki riski minimumdur.[2] Etkili bir aşı, antijenlere karşı bağışıklık yanıtını ortaya çıkaracak ve patojenlerin hızlı bir şekilde tanınmasını ve gelecekteki enfeksiyonlara hızlı yanıt verilmesini sağlayan immünolojik hafıza oluşturacaktır.[1]

Bir alt ünite aşıda kullanılan spesifik antijenlerin, bir patojen sınıfı için ortak olan patojenle ilişkili moleküler kalıplardan yoksun olabilmesi bir dezavantajdır. Bu moleküler yapılar bağışıklık hücreleri tarafından tehlikenin tanınması için kullanılabilir, bu nedenle bunlar olmadan bağışıklık tepkisi daha zayıf olabilir. Diğer bir dezavantaj ise antijenlerin hücreleri enfekte etmemesidir, bu nedenle alt ünite aşılara verilen bağışıklık yanıtı hücre aracılı değil sadece antikor aracılı olabilir ve sonuç olarak diğer aşı türleri tarafından ortaya çıkarılanlardan daha zayıftır. Bağışıklık yanıtını artırmak için, alt ünite aşılarla birlikte adjuvanlar kullanılabilir veya takviye dozlar gerekebilir.[2]

Türler[değiştir | kaynağı değiştir]

Alt ünite aşı türlerinin özeti[1][2]
Türler Tanım Örnekler
Protein alt ünitesi patojenlerden (virüs veya bakteri) izole edilmiş proteinler içerir hepatit B, aselüler boğmaca aşıları
Polisakkarit Bazı bakterilerin hücre duvarları gibi patojenin kapsülünde bulunan polisakkarit zincirlerini (şeker molekülleri) içerir pnömokokal polisakkarit aşısı, Neisseria meningitidis grup A, C, W-135 ve Y'den kaynaklanan hastalıkları önleyen meningokok aşısı
Konjuge Bağışıklık tepkisini artırmak için difteri ve tetanoz toksoidi gibi taşıyıcı proteinlere bağlı polisakkarit zincirleri içerir pnömokok konjuge aşısı, hemophilus influenzae tip b konjuge aşısı, meningokok konjuge aşısı

Protein alt ünitesi[değiştir | kaynağı değiştir]

Bir protein alt ünitesi, bir protein kompleksi oluşturmak için diğer protein molekülleriyle bir araya gelen bir polipeptit zinciri veya protein molekülüdür.[12][13][14] Virüsler gibi büyük protein toplulukları genellikle yapı taşı olarak az sayıda protein alt ünitesi kullanır.[15] Rekombinant bir protein aşısı oluşturmanın kilit adımı, patojenin çoğalmasını sağlayan virüs veya bakteri parçalarını dahil etmeden, güçlü ve etkili bir bağışıklık tepkisini tetiklemesi muhtemel bir protein alt ünitesinin patojenden tanımlanması ve izole edilmesidir. Bir virüsün protein kabuğunun veya kapsidinin parçaları genellikle uygundur. Amaç, protein alt ünitesinin patojenin eylemini değil ama görünümünü taklit ederek bağışıklık sistemi tepkisini başlatmasıdır.[16] Bir başka protein temelli yaklaşım ise birden fazla protein alt ünitesinin virüs benzeri bir parçacık (VBP) veya nanopartikül halinde kendi kendine birleşmesini içerir. Aşının yüzeyinin bütün bir virüs partikülüne benzerliğini artırmanın amacı (ancak yayılma kabiliyetini değil) daha güçlü bir bağışıklık tepkisini tetiklemektir.[16][17][18]

Protein alt ünite aşıları genellikle, bir organizmanın gen ifadesini manipüle ederek büyük miktarlarda rekombinant gen ifade etmesini sağlayan protein üretimi yoluyla yapılır.[16][19] İlgili aşıya bağlı olarak geliştirme için çeşitli yaklaşımlar kullanılabilir.[17] Maya, bakulovirüs veya memeli hücre kültürleri in vitro olarak büyük miktarlarda protein üretmek için kullanılabilir.[16][19][20]

Protein bazlı aşılar hepatit B ve insan papilloma virüsü (HPV) için kullanılmaktadır.[16][17] Bu yaklaşım, ebolavirüs ve HIV gibi aşılanması zor virüsler için aşı geliştirmeye çalışmak için kullanılıyor.[21] COVID-19 için protein bazlı aşılar ya spike proteinini ya da reseptör bağlama alanını hedef alma eğilimindedir.[17] 2021 itibarıyla, COVID-19 için dünya çapında en çok araştırılan aşı platformunun rekombinant protein alt ünite aşıları olduğu bildirilmiştir.[16][22]

Polisakkarit alt ünitesi[değiştir | kaynağı değiştir]

Salmonella enterica'nın Typhi serotipinin neden olduğu tifoya karşı vi kapsüler polisakkarit aşısı (ViCPS).[23] Vi antijeni bir protein olmak yerine, bir lipide bağlı uzun bir şeker zincirinden oluşan bakteriyel bir kapsül polisakkarittir.[24] ViCPS gibi kapsüler aşılar çocuklarda bağışıklık tepkilerini ortaya çıkarmada zayıf olma eğilimindedir. Polisakkariti bir toksoide bağlayarak konjuge aşı yapmak etkinliği artırır.[25]

Konjuge aşı[değiştir | kaynağı değiştir]

Ana madde: Konjuge aşı

Konjuge aşı, zayıf bir antijeni taşıyıcı olarak güçlü bir antijenle birleştiren ve böylece bağışıklık sisteminin zayıf antijene karşı daha güçlü bir yanıt vermesini sağlayan bir aşı türüdür.[26]

Peptit alt ünitesi[değiştir | kaynağı değiştir]

Peptit bazlı bir alt ünite aşı, tam bir protein yerine bir peptit kullanır.[27] Peptit bazlı alt ünite aşı, kitlesel üretim için kolay ve uygun fiyatlı olması gibi birçok nedenden dolayı çoğunlukla kullanılmaktadır. Buna ek olarak, en yüksek stabilite, saflık ve açık kompozisyona sahiptir.[28] Peptit alt ünite aşısının oluşturulmasına giden üç adım vardır;[29]

  1. Epitop tanıma
  2. Epitop optimizasyonu
  3. Peptit bağışıklığının iyileştirilmesi

Özellikler[değiştir | kaynağı değiştir]

Geleneksel zayıflatılmış aşılar ve inaktive aşılarla karşılaştırıldığında, rekombinant alt ünite aşılar aşağıdaki özel niteliklere sahiptir:

  • Aşı içinde istenmeyen maddelerin bulunma olasılığını büyük ölçüde azaltan açıkça tanımlanmış bileşimler içerirler.[30]
  • Aşıda sadece insan vücudunu istila edemeyen ve çoğalamayan patojen parçaları bulunduğundan patojeniteleri en aza indirilmiştir.[31]
  • Daha iyi güvenlik profillerine sahiptirler[32] ve bağışıklık sistemi baskılanmış hastalara uygulanmaya uygundurlar.[19]
  • Rekombinant teknolojilerin kullanılması nedeniyle seri üretime uygundurlar.[30]
  • Yüksek stabiliteye sahiptirler, böylece çevresel değişikliklere dayanabilirler ve toplum ortamlarında kullanılmaya daha uygundurlar.[31]

Bununla birlikte, rekombinant alt ünite aşılarla ilgili bazı dezavantajlar da vardır:

  • Bu aşıların etkinliğini artırmak için üretim sırasında adjuvanların eklenmesi gereklidir.[33]
  • Uzun süreli bağışıklığın korunması için hastaların takviye dozlar alması gerekecektir.[33][34]
  • Alt ünitelerin yetiştirilmesi için uygun hücre hatlarının seçimi zaman alıcıdır çünkü mikrobiyal proteinler belirli ifade sistemleriyle uyumsuz olabilir.[34]

Farmakoloji[değiştir | kaynağı değiştir]

Birincil bağışıklık yanıtında yer alan süreçlere basitleştirilmiş genel bakış

Aşılama, bireyleri bulaşıcı hastalıklara karşı korumanın güçlü bir yoludur.[35]

Aktif bağışıklık, vücudun kendi savunma mekanizmasının, gerçek patojen tarafından enfekte edilmeden kendi antikorlarını ve hafıza hücrelerini üretmek için küçük, kontrollü miktarda patojenik maddeye maruz kalmasıyla tetiklenmesinin bir sonucu olarak aşılama yoluyla yapay olarak edinilebilir.[36]

Birincil bağışıklık yanıtında yer alan süreçler aşağıdaki gibidir:

  1. Aşılarda bulunan antijenlere ön maruziyet birincil yanıtı ortaya çıkarır. Enjeksiyondan sonra antijenler, fagositoz yoluyla dendritik hücreler ve makrofajlar gibi antijen sunan hücreler (ASH'ler) tarafından alınacaktır.[36][37]
  2. ASH'ler olgunlaşmamış B hücreleri ve T hücrelerinin bulunduğu lenf düğümlerine gidecektir.[38]
  3. ASH'lerin antijen işlemlerini takiben, antijenler, kompleksler oluşturmak için bileşim ve yapısal özelliklerine bağlı olarak hücrelerin hücre yüzeyindeki MHC sınıf I reseptörlerine veya MHC sınıf II reseptörlerine bağlanacaktır.[36]
  4. T hücresi reseptörlerinin antijen-MHC komplekslerine bağlandığı, klonal genişleme ve farklılaşmayı başlatan ve dolayısıyla naif T hücrelerinin sitotoksik T hücrelerine (CD8+) veya yardımcı T hücrelerine (CD4+) dönüştüğü antijen sunumu gerçekleşir.[39][40]
  5. Sitotoksik CD8+ hücreleri litik moleküller salgılayarak ASH'ler tarafından kendilerine sunulan antijenleri içeren enfekte hücreleri doğrudan yok edebilirken yardımcı CD4+ hücreleri, B hücrelerini ve sitotoksik T hücrelerini aktive eden sitokinlerin salgılanmasından sorumludur.[37][41]
  6. B hücreleri, B hücresi reseptör sinyal yolu aracılığıyla T hücrelerinin yokluğunda aktivasyona uğrayabilir.[37]
  7. Dendritik hücreler aşıda bulunan immünojeni yakaladıktan sonra, maddeleri naif B hücrelerine sunarak antikor üretimi için plazma hücrelerinin çoğalmasına neden olabilirler.[42] IgG, IgE ve IgA dahil olmak üzere farklı antikorların oluşumu için B hücresi gelişimi sırasında izotip geçişi gerçekleşebilir.[37]
  8. Hafıza B hücreleri ve T hücreleri enfeksiyon sonrası oluşur.[36] Antijenler bu hücreler tarafından hafızaya alınır, böylece aynı tip antijenlere daha sonra maruz kalınması, patojenin ortadan kaldırılması için antijenlere özgü daha yüksek konsantrasyonda antikorların kısa sürede hızlı ve etkili bir şekilde üretildiği ikincil bir yanıtı uyaracaktır.[38]

Belirli koşullar altında, başlangıçta düşük dozlarda aşı yapılmakta, ardından takviye dozları olarak adlandırılan ek dozlar uygulanmaktadır. Takviyeler insan vücudundaki hafıza hücrelerinin seviyesini etkili bir şekilde koruyabilir ve böylece bir kişinin bağışıklığını uzatabilir.[33][34][43]

Üretim[değiştir | kaynağı değiştir]

Rekombinant alt ünite aşıların üretim süreci aşağıdaki gibidir:

  1. İmmünojenik alt ünitenin tanımlanması
  2. Alt ünite ifadesi ve sentezi
  3. Ekstraksiyon ve saflaştırma
  4. Adjuvanların eklenmesi veya vektörlere dahil edilmesi
  5. Formülasyon ve teslimat.

İmmünojenik alt ünitenin tanımlanması[değiştir | kaynağı değiştir]

Aday alt üniteler öncelikle immünojenikliklerine göre seçilecektir.[44] İmmünojenik olmaları için, bağışıklık sisteminin farklı bileşenleri ile adaylar arasında reaksiyon oluşması için yabancı nitelikte ve yeterli karmaşıklıkta olmaları gerekir.[45] Adaylar ayrıca boyut, işlevin doğası (örn. sinyal verme) ve hücresel konuma (örn. transmembran) göre seçilir.[44]

Alt ünite ifadesi ve sentezi[değiştir | kaynağı değiştir]

Hedef alt ünite ve onu kodlayan gen belirlendikten sonra, gen izole edilecek ve patojenik olmayan ikinci bir organizmaya aktarılacak ve seri üretim için kültürlenecektir.[46] Bu süreç heterolog ifade olarak da bilinir.

Uygun bir ifade sistemi, çevrim sonrası değişimlerin gerekliliğine, maliyetlere, ürün ekstraksiyonunun kolaylığına ve üretim verimliliğine bağlı olarak seçilir. Hem lisanslı hem de rekombinant alt ünite aşıların geliştirilmesi için yaygın olarak kullanılan sistemler arasında bakteri, maya, memeli hücreleri, böcek hücreleri bulunmaktadır.[47]

Bakteri hücreleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Escherichia coli

Bakteri hücreleri klonlama işlemleri, genetik modifikasyon ve küçük ölçekli üretimler için yaygın olarak kullanılmaktadır.[48] Escherichia coli (E. Coli), son derece keşfedilmiş genetiği, gen ifadesi için yaygın olarak bulunan genetik araçları, doğru profilleme ve yüksek hücre yoğunluklarında ucuz ortamda büyüme yeteneği nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır.[49]

E. Coli, çevrim sonrası değişimleri gerçekleştirememesi, protein sekreter sisteminin olmaması ve ek çözünürleştirme gerektiren inklüzyon cisimcikleri üretme potansiyeli nedeniyle çoğunlukla yapısal olarak basit proteinler için uygundur.[48][49][50] Uygulamaya ilişkin olarak, E.Coli dang aşısının ifade sistemi olarak kullanılmaktadır.[10]

Maya[değiştir | kaynağı değiştir]

Maya, bakteriyel hücrelerin maliyet etkinliği, verimliliği ve teknik fizibilitesiyle eşleşmektedir.[48] Dahası, maya çözünür proteinler salgılar ve memeli hücrelerine benzer şekilde çevrim sonrası değişimler gerçekleştirme yeteneğine sahiptir.[50]

Maya özütü glikoz kloramfenikol agar üzerinde Saccharomyces cerevisiae kolonileri.

Özellikle maya, N-glikozilasyon sırasında diğer ökaryotlara kıyasla daha fazla mannoz molekülü içerir[51] ve bu da hücresel konformasyonel stres tepkilerini tetikleyebilir. Bu tür tepkiler, doğal protein konformasyonuna ulaşmada başarısızlıkla sonuçlanabilir, bu da serum yarı ömrünün ve immünojenikliğin potansiyel olarak azalması anlamına gelir.[48] Uygulama ile ilgili olarak, hem hepatit B virüsü yüzey antijeni (HBsAg) hem de insan papilloma virüs tip 6, 11, 16, 18'in ana kapsid proteini L1'in virüs benzeri partikülleri (VBP'ler) Saccharomyces cerevisiae tarafından üretilmektedir.

Memeli hücreleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Memeli hücreleri, terapötik olarak gerekli çevrim sonrası değişimleri gerçekleştirme ve uygun şekilde katlanmış, glikozile edilmiş ve fonksiyonel olarak aktif proteinleri ifade etme yetenekleriyle iyi bilinmektedir.[49][52][53] Bununla birlikte, memeli hücrelerinin etkinliği epigenetik gen susturma ve agresom oluşumu (rekombinant protein agregasyonu) ile sınırlı olabilir.[49] Memeli hücreleri için, sentezlenen proteinlerin kimyasal olarak tanımlanmış ortama salgılandığı ve potansiyel olarak protein ekstraksiyonunu ve saflaştırmayı basitleştirdiği bildirilmiştir.[48]

Bu sınıfın en belirgin örneği SHINGRIX için rekombinant varisella zoster virüsü yüzey glikoproteini (gE) antijeni sentezinde kullanılan Çin hamsterı yumurtalık (CHO) hücreleridir.[7] CHO hücreleri hızlı büyümeleri ve proses çok yönlülüğü sunma yetenekleriyle tanınmaktadır. Ayrıca proteinsiz ortamda süspansiyona uyarlanmış kültürde yetiştirilebilirler, böylece prion kaynaklı kontaminasyon riskini azaltırlar.[48][49]

Baculovirus (böcek) hücreleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Bakulovirüs yapısı ve enfeksiyon döngüsünün şematik gösterimi.

Bakulovirüs-böcek hücresi ekspresyon sistemi, çeşitli rekombinant proteinleri yüksek seviyelerde eksprese etme ve fosforilasyon, glikozilasyon, miristoyilasyon ve palmitoyilasyon dahil olmak üzere önemli ökaryotik protein işleme yetenekleri sağlama yeteneğine sahiptir.[54] Memeli hücrelerine benzer şekilde, ifade edilen proteinler çoğunlukla çözünür, doğru katlanmış ve biyolojik olarak aktiftir.[55] Bununla birlikte, daha yavaş büyüme hızına sahiptir ve bakteri ve mayadan daha yüksek maliyetli büyüme ortamı gerektirir ve toksikolojik riskler taşır.[48] Dikkate değer bir özellik, Baculovirus-böcek hücrelerinde salgılanan ve membrana bağlı proteinlerin ekspresyonuna izin veren kontrol unsurlarının varlığıdır.[48][54]

Bakulovirüs-böcek hücrelerini kullanan lisanslı rekombinant alt ünite aşıları arasında Cervarix (papillomavirüs C-terminali kesilmiş ana kapsid proteini L1 tip 16 ve 18)[48][56] ve Flublok Quadrivalent (dört influenza virüsü suşundan hemaglutinin (HA) proteinleri) bulunmaktadır.[6]

Ekstraksiyon ve saflaştırma[değiştir | kaynağı değiştir]

Tarih boyunca, ekstraksiyon ve saflaştırma yöntemleri standart kromatografik yöntemlerden afinite etiketlerinin kullanımına kadar gelişmiştir.[57] Bununla birlikte, gerçekleştirilen nihai ekstraksiyon ve saflaştırma işlemi büyük ölçüde seçilen ifade sistemine bağlıdır. Daha fazla bilgi için lütfen alt ünite ifadesi ve sentezi bölümüne bakınız.

Adjuvanların eklenmesi[değiştir | kaynağı değiştir]

Adjuvanlar, rekombinant alt ünite aşıların immünojenisitesini artırmak için eklenen malzemelerdir.[58]

Adjuvanlar aşıya karşı adaptif yanıtın büyüklüğünü artırır ve her bir spesifik patojen için en etkili bağışıklık biçimlerinin aktivasyonuna rehberlik eder (örneğin T hücresi hafızasının oluşumunu artırmak).[58][59][60][61] Adjuvanların eklenmesi, doz koruma ve nihai aşı formülasyonunun stabilizasyonu gibi faydalar sağlayabilir.[58][61]

Uygun adjuvanlar güvenlik, tolerans, antijenin uyumluluğu ve üretim hususlarına göre seçilir.[58] Rekombinant alt ünite aşıları için yaygın olarak kullanılan adjuvanlar şap adjuvanlar (örn. alüminyum hidroksit), emülsiyonlar (örn. MF59) ve immünostimülatör moleküllerle birleştirilmiş lipozomlardır (örn. AS01B).[58][60]

Formülasyon ve teslimat[değiştir | kaynağı değiştir]

Teslim sistemleri temel olarak polimer bazlı teslim sistemleri (mikroküreler ve lipozomlar) ve canlı teslim sistemleri (gram-pozitif bakteriler, gram-negatif bakteriler ve virüsler) olarak ikiye ayrılır.

Polimer bazlı teslim sistemleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Aşı antijenleri genellikle mikroküreler veya lipozomlar içinde kapsüllenir. Polilaktik asit (PLA)[62] ve poli-laktik-ko-glikolik asit (PLGA)[62] kullanılarak yapılan yaygın mikroküreler, in vivo olarak parçalanarak kontrollü antijen salınımına izin verirken, multilameller veya unilameller veziküller içeren lipozomlar uzun süreli salınıma izin verir.[60]

Polimer bazlı teslim sistemleri, GI kanalında bozulmaya karşı daha fazla direnç, kontrollü antijen salınımı, bağışıklık hücreleri tarafından daha fazla partikül alımı ve sitotoksik T hücresi yanıtlarını indükleme yeteneğinin artması gibi avantajlar sağlar.[60] Lipozomal dağıtım kullanan lisanslı rekombinant aşılara bir örnek Shringrix'tir.

Canlı teslim sistemleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Vektör olarak da bilinen canlı teslim sistemleri, antijen sunumunu ve biyodağılımı değiştirerek rekombinant alt ünitelerin immünojenikliğini geliştirmek için ligandlar veya antijenlerle modifiye edilmiş hücrelerdir.[63] Alt üniteler ya taşıyıcı içine yerleştirilebilir ya da mukozal bağışıklık sistemine etkili sunum için vektörlerin yüzeyinde ifade edilmek üzere genetik olarak tasarlanabilir.[46]

Avantajlar ve dezavantajlar[değiştir | kaynağı değiştir]

Avantajları[değiştir | kaynağı değiştir]

  • Virülansa geri dönemezler, yani korunmayı amaçladıkları hastalığa neden olamazlar[31][64]
  • Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar için güvenli[63]
  • Koşullardaki değişikliklere dayanabilir (örn. sıcaklık, ışığa maruz kalma, nem)[31]

Dezavantajları[değiştir | kaynağı değiştir]

  • Zayıflatılmış aşılara kıyasla daha düşük immünojenisite[63][64]
    • İmmünojenisiteyi artırmak için adjuvan gerektirir[31][64]
    • Uzun süreli bağışıklık sağlamak için genellikle birden fazla doz (takviye doz) gerekir[31][64]
  • Gerekli bağışıklık tepkisini ortaya çıkaracak spesifik antijen(ler)i izole etmek zor olabilir[63]
  • Sürekli olmayan varyasyona yol açan konjugasyon kimyasını denetlemek kolay değildir[63]

Olumsuz etkiler ve kontrendikasyonlar[değiştir | kaynağı değiştir]

Rekombinant alt ünite aşılar uygulama için güvenlidir.[65][66] Bununla birlikte, aşılama sonrasında ateş, yorgunluk ve baş ağrısı ile birlikte enjeksiyon bölgesinde sertleşme ve şişme gibi hafif lokal reaksiyonlarla karşılaşılabilir.[65][67][68] Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları ve anafilaksi oluşumu nadirdir,[69] ancak bireylerin ölümüne yol açabilir. Advers etkiler, fiziksel sağlık durumlarına, yaşlarına, cinsiyetlerine ve genetik yatkınlıklarına bağlı olarak popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir.[70][71]

Rekombinant alt ünite aşıları, daha önce antijenlere veya aşıların diğer bileşenlerine karşı alerjik reaksiyonlar ve anafilaksi yaşamış kişiler için kontrendikedir.[72][73] Ayrıca, hastalıklı durumda olan kişilere ve hamilelik sırasında aşı uygulanırken önlemler alınmalıdır;[72] bu kişilerin enjeksiyonları sırasıyla durumları stabil hale gelene kadar ve doğumdan sonraya ertelenmelidir.

Lisanslı aşılar[değiştir | kaynağı değiştir]

Hepatit B[değiştir | kaynağı değiştir]

Engerix B (Hepatit B) aşısı

ENGERIX-B (GSK tarafından üretilmiştir) ve RECOMBIVAX HB (merck tarafından üretilmiştir) hepatit B'ye karşı koruma için ruhsatlandırılmış iki rekombinant alt ünite aşısıdır. Her ikisi de Saccharomyces cerevisiae'den toplanan ve saflaştırılan HBsAg içerir ve şap ile adjuvanlanmış antijen süspansiyonu olarak formüle edilir.[74][75]

HBsAg'ye karşı antikor konsantrasyonunun ≥10mIU/mL olmasının hepatit B enfeksiyonuna karşı koruma sağladığı kabul edilmektedir.[74][75]

Sağlıklı bireylerin ilk 3 doz aşılanmasının, yaş ilerledikçe azalmasına rağmen ENGERIX-B için ≥%90 seroproteksiyon oranları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Daha düşük seroproteksiyon oranları, altta yatan kronik hastalıkların varlığı ve immün yetmezlik ile de ilişkilidir. Yine de GSK HepB, çalışılan tüm popülasyonlarda klinik olarak kabul edilebilir bir güvenlik profiline sahiptir.[76]

Gardasil aşısı ve kutusu

Cervarix, GARDASIL ve GARDASIL9 HPV enfeksiyonuna karşı koruma için ruhsatlandırılmış üç rekombinant alt ünite aşısıdır. Hastaları korudukları suşlar bakımından farklılık gösterirler; Cervarix tip 16 ve 18'e karşı koruma sağlarken,[56] Gardasil tip 6, 11, 16 ve 18'e karşı koruma sağlar[77] ve Gardasil 9 sırasıyla tip 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58'e karşı koruma sağlar.[5] Aşılar rekombinant Saccharomyces cerevisiae tarafından üretilen ana kapsid L1 proteininin saflaştırılmış VBP'sini içerir.

Bivalan HPV aşısının (Cervarix) ağrı (OR 3.29; %95 CI: 3.00-3.60), şişlik (OR 3.14; %95 CI: 2.79-3.53) ve kızarıklık (OR 2.41; %95 CI: 2.17-2.68) ile en sık bildirilen advers etkilerle ilişkili olduğu 2014 yılında yapılan sistematik nicel bir incelemede gösterilmiştir. Gardasil için en sık bildirilen olaylar ağrı (OR 2.88; %95 GA: 2.42-3.43) ve şişlik (OR 2.65; %95 GA: 2.0-3.44) olmuştur.[78]

Gardasil, Gardasil 9'un piyasaya sürülmesinin ardından 8 Mayıs 2017'de ABD'de kullanımdan kaldırılmıştır[79] ve Cervarix de 8 Ağustos 2016'da ABD'de gönüllü olarak geri çekilmiştir.[80]

Grip[değiştir | kaynağı değiştir]

Flublok Quadrivalent, influenzaya karşı aktif bağışıklama için lisanslı bir rekombinant alt ünite aşısıdır. Bakulovirus-böcek ekspresyon sistemi kullanılarak saflaştırılmış ve ekstrakte edilmiş dört influenza virüsü suşunun HA proteinlerini içerir. Dört viral suş her yıl Birleşik Devletler Halk Sağlığı Servisi (USPHS) gerekliliklerine göre standardize edilmektedir.[6]

Flublok Quadrivalent, geleneksel trivalan ve quadrivalan aşı eşdeğerleriyle karşılaştırılabilir bir güvenlik profiline sahiptir. Flublok ayrıca daha az lokal reaksiyon (RR = 0,94, %95 CI 0,90-0,98, üç RKÇ, FEM, I2 = %0, düşük kesinlikte kanıt) ve daha yüksek üşüme riski (RR = 1,33, %95 CI 1,03-1,72, üç RKÇ, FEM, I2 = %14, düşük kesinlikte kanıt) ile ilişkilidir.[81]

Herpes Zoster[değiştir | kaynağı değiştir]

SHINGRIX, varisella zoster virüsü (VZV) spesifik bağışıklığının azalmasıyla gelişme riski artan zonaya karşı koruma için lisanslı bir rekombinant alt ünite aşısıdır. Aşı, CHO hücrelerinden elde edilen ve AS01B adjuvan süspansiyonu ile rekonstitüe edilecek olan VZV gE antijen bileşenini içerir.[7]

Bağışıklık sistemi baskılanmış 18-49 yaş arası hastalarda ve 50 yaş ve üzeri sağlıklı yetişkinlerde SHINGRIX'in etkinliği ve güvenilirliği üzerine sistematik incelemeler ve meta-analizler yapılmıştır. Bu çalışmalarda humoral ve hücre aracılı bağışıklık oranlarının %65,4 ile %96,2 ve %50,0 ile %93,0 arasında değiştiği bildirilirken, hematolojik maligniteleri olan hastalarda (18-49 yaş) aşılama sonrası 13 aya kadar etkinliğin %87,2 (%95CI, %44,3-98,6) olduğu ve kabul edilebilir bir güvenlik profili olduğu tahmin edilmiştir.[82][83]

COVID-19[değiştir | kaynağı değiştir]

NUVAXOVID, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun önlenmesi için ruhsatlandırılmış bir rekombinant alt ünite aşısıdır. Pazar izni 20 Aralık 2021 tarihinde verilmiştir.[84] Aşı, bakulovirüs ekspresyon sistemi kullanılarak üretilen ve sonunda Matrix-M adjuvanı ile adjuvan edilen SARS-CoV-2 spike proteinini içerir.[8]

Tarihçe[değiştir | kaynağı değiştir]

Bağışıklama uygulamasının geçmişi, o dönemde eski Çinlilerin çiçek hastalığı enfeksiyonuna karşı bağışıklık kazandırmak için varyolasyon tekniğini kullandığı 12. yüzyıla kadar uzanırken,[kaynak belirtilmeli] modern aşılama dönemi yaklaşık 200 yıllık kısa bir geçmişe sahiptir. Edward Jenner'ın 1798 yılında çiçek hastalığını ortadan kaldırmak için nispeten daha zayıf olan inek çiçeği virüsünü insan vücuduna enjekte ederek bir aşı icat etmesiyle başlamıştır.

20. yüzyılın ortaları aşı biliminin altın çağı olmuştur.[kaynak belirtilmeli] Bu dönemdeki hızlı teknolojik gelişmeler, bilim insanlarının laboratuvarlarda kontrollü ortamlarda hücre kültürü yetiştirmelerine olanak sağlamış[85] ve daha sonra çocuk felci, kızamık ve çeşitli bulaşıcı hastalıklara karşı aşıların üretilmesine yol açmıştır.[kaynak belirtilmeli] Kapsüler polisakkarit ve proteinler gibi immünolojik belirteçler kullanılarak konjuge aşılar da geliştirilmiştir.[85] Yaygın hastalıkları hedef alan ürünlerin yaratılması, enfeksiyona bağlı ölüm oranını başarılı bir şekilde düşürmüş ve kamu sağlık yükünü azaltmıştır.

Genetik mühendisliği tekniklerinin ortaya çıkışı aşıların yaratılmasında devrim yaratmıştır. 20. yüzyılın sonuna gelindiğinde araştırmacılar, bağışıklık tepkilerini başlatmak için viral antijenleri kullanan Hepatit B aşısı gibi geleneksel tam hücre aşılarının yanı sıra rekombinant aşılar yaratma becerisine sahip oldular.[85]

Üretim yöntemleri gelişmeye devam ettikçe, gelecekte daha fazla insanın sağlığını korumak amacıyla hem bulaşıcı hem de bulaşıcı olmayan hastalıklara yönelik tedavi uygulamalarını genişletmek için kaçınılmaz olarak daha karmaşık yapılara sahip aşılar üretilecektir.[kaynak belirtilmeli]

Gelecek yönelimleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Rekombinant alt ünite aşılar tüberküloz,[9] dang humması,[10] topraktan bulaşan helmintler,[86] kedi lösemisi[87] ve COVID-19[88] için geliştirilmektedir.

Alt ünite aşıların sadece SARS-COV-2 için değil, aynı zamanda sıtma, tetanos, salmonella enterica ve diğer hastalıklara karşı gelişen bağışıklamalar için de etkili olduğu düşünülmektedir.[11]

COVID-19[değiştir | kaynağı değiştir]

COVID-19'a karşı insan aşısı olarak heterolog bir SARS-CoV reseptör bağlayıcı alan (RBD) rekombinant proteini geliştirme olasılığını araştırmak için araştırmalar yapılmıştır. Teori, SARS-CoV hastalarından alınan nekahet serumunun SARS-CoV-2'yi (COVID-19 için karşılık gelen virüs) nötralize etme yeteneğine sahip olduğuna ve SARS-CoV ile SARS-CoV-2 spike ve RBD proteini arasındaki amino asit benzerliğinin yüksek (%82) olduğuna dair kanıtlarla desteklenmektedir.[88]

Kaynakça[değiştir | kaynağı değiştir]

  1. ^ a b c d e "Module 2 - Subunit vaccines". WHO Vaccine Safety Basics e-learning course. 8 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  2. ^ a b c d e f g "What are protein subunit vaccines and how could they be used against COVID-19?". GAVI. 17 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  3. ^ Francis MJ (March 2018). "Recent Advances in Vaccine Technologies". The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice. Vaccines and Immunology. 48 (2): 231-241. doi:10.1016/j.cvsm.2017.10.002. PMC 7132473 $2. PMID 29217317. 
  4. ^ Lidder P, Sonnino A (2012). "Biotechnologies for the management of genetic resources for food and agriculture". Advances in Genetics. Elsevier. 78: 1-167. doi:10.1016/B978-0-12-394394-1.00001-8. ISBN 9780123943941. PMID 22980921. 
  5. ^ a b "Gardasil 9 (Human Papillomavirus 9-valent Vaccine, Recombinant)". Food and Drug Administration. 29 Ağustos 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  6. ^ a b c "Flublok Quadrivalent (Influenza Vaccine)". Food and Drug Administration. 26 Mart 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  7. ^ a b c "Shingrix (Zoster Vaccine Recombinant, Adjuvanted)". Food and Drug Administration. 2 Temmuz 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  8. ^ a b "Nuvaxovid dispersion for injection,COVID-19 Vaccine (recombinant, adjuvanted)" (PDF). 17 Ağustos 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  9. ^ a b Mascola JR, Fauci AS (February 2020). "Novel vaccine technologies for the 21st century". Nature Reviews. Immunology. 20 (2): 87-88. doi:10.1038/s41577-019-0243-3. PMC 7222935 $2. PMID 31712767. 
  10. ^ a b c Tripathi NK, Shrivastava A (23 Ağustos 2018). "Recent Developments in Recombinant Protein-Based Dengue Vaccines". Frontiers in Immunology. 9: 1919. doi:10.3389/fimmu.2018.01919. PMC 6115509 $2. PMID 30190720. 
  11. ^ a b Cuffari B (2022). "What is a Subunit Vaccine?". News medical lifesciences. 25 Mayıs 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  12. ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). The Shape and Structure of Proteins (İngilizce). New York: Garland Science. 26 Mart 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Nisan 2022. 
  13. ^ Stoker HS (1 Ocak 2015). General, Organic, and Biological Chemistry (İngilizce) (7. bas.). Boston, MA: Cengage Learning. ss. 709-710. ISBN 978-1-305-68618-2. 5 Eylül 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Nisan 2022. 
  14. ^ Smith MB (27 Nisan 2020). Biochemistry: An Organic Chemistry Approach (İngilizce). Boca Raton: CRC Press. s. 269-270. ISBN 978-1-351-25807-4. 5 Eylül 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Nisan 2022. 
  15. ^ Vijayan M, Yathindra N, Kolaskar AS (1999). "Multi-protein assemblies with point group symmetry". Vijayan M, Yathindra N, Kolaskar AS (Ed.). Perspectives in Structural Biology: A Volume in Honour of G.N. Ramachandran (İngilizce). Hyderabad, India: Universities Press. ss. 449-466. ISBN 978-81-7371-254-8. Erişim tarihi: 15 Nisan 2022. 
  16. ^ a b c d e f Plummer EM, Manchester M (2011). "Viral nanoparticles and virus-like particles: platforms for contemporary vaccine design". Wiley Interdisciplinary Reviews. Nanomedicine and Nanobiotechnology. 3 (2): 174-196. doi:10.1002/wnan.119. PMC 7169818 $2. PMID 20872839. 
  17. ^ a b c d Hotez PJ, Bottazzi ME (January 2022). "Whole Inactivated Virus and Protein-Based COVID-19 Vaccines". Annual Review of Medicine. 73 (1): 55-64. doi:10.1146/annurev-med-042420-113212. PMID 34637324. 
  18. ^ Noad R, Roy P (September 2003). "Virus-like particles as immunogens". Trends in Microbiology. 11 (9): 438-444. doi:10.1016/S0966-842X(03)00208-7. PMID 13678860. 
  19. ^ a b c Wang M, Jiang S, Wang Y (April 2016). "Recent advances in the production of recombinant subunit vaccines in Pichia pastoris". Bioengineered. 7 (3): 155-165. doi:10.1080/21655979.2016.1191707. PMC 4927204 $2. PMID 27246656. 
  20. ^ Bill RM (March 2015). "Recombinant protein subunit vaccine synthesis in microbes: a role for yeast?". The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 67 (3): 319-328. doi:10.1111/jphp.12353. PMID 25556638. 
  21. ^ Decker JM. "Vaccines". Immunology Course 419. Department of Veterinary Science & Microbiology at The University of Arizona. 10 Haziran 2003 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  22. ^ Bayani, Fatemeh; Hashkavaei, Negin Safaei; Arjmand, Sareh; Rezaei, Shokouh; Uskoković, Vuk; Alijanianzadeh, Mahdi; Uversky, Vladimir N.; Ranaei Siadat, Seyed Omid; Mozaffari-Jovin, Sina; Sefidbakht, Yahya (1 Mart 2023). "An overview of the vaccine platforms to combat COVID-19 with a focus on the subunit vaccines". Progress in Biophysics and Molecular Biology. 178: 32-49. doi:10.1016/j.pbiomolbio.2023.02.004. ISSN 0079-6107. PMC 9938630 $2. PMID 36801471. 31 Ağustos 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  23. ^ Raffatellu M, Chessa D, Wilson RP, Dusold R, Rubino S, Bäumler AJ (June 2005). "The Vi capsular antigen of Salmonella enterica serotype Typhi reduces Toll-like receptor-dependent interleukin-8 expression in the intestinal mucosa". Infection and Immunity. 73 (6): 3367-3374. doi:10.1128/IAI.73.6.3367-3374.2005. PMC 1111811 $2. PMID 15908363. 
  24. ^ Hu X, Chen Z, Xiong K, Wang J, Rao X, Cong Y (August 2017). "Vi capsular polysaccharide: Synthesis, virulence, and application". Critical Reviews in Microbiology. 43 (4): 440-452. doi:10.1080/1040841X.2016.1249335. PMID 27869515. 
  25. ^ Lin FY, Ho VA, Khiem HB, Trach DD, Bay PV, Thanh TC, Kossaczka Z, Bryla DA, Shiloach J, Robbins JB, Schneerson R, Szu SC (April 2001). "The efficacy of a Salmonella typhi Vi conjugate vaccine in two-to-five-year-old children". The New England Journal of Medicine. 344 (17): 1263-1269. doi:10.1056/nejm200104263441701. PMID 11320385. 
  26. ^ Pollard A. "Types of vaccine". Oxford vaccine group 2020. University of Oxford. 16 Kasım 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  27. ^ Malonis RJ, Lai JR, Vergnolle O (March 2020). "Peptide-Based Vaccines: Current Progress and Future Challenges". Chemical Reviews. 120 (6): 3210-3229. doi:10.1021/acs.chemrev.9b00472. PMC 7094793 $2. PMID 31804810. 
  28. ^ Skwarczynski M, Toth I (May 2011). "Peptide-based subunit nanovaccines". Current Drug Delivery. 8 (3): 282-289. doi:10.2174/156720111795256192. PMID 21291373. 
  29. ^ Kalita P, Tripathi T (May 2022). "Methodological advances in the design of peptide-based vaccines". Drug Discovery Today. Elsevier. 27 (5): 1367-1380. doi:10.1016/j.drudis.2022.03.004. PMID 35278703. 
  30. ^ a b Soltanmohammadi B, Jalali-Javaran M, Rajabi-Memari H, Mohebodini M (February 2014). "Cloning, Transformation and Expression of Proinsulin Gene in Tomato (Lycopersicum esculentum Mill.)". Jundishapur Journal of Natural Pharmaceutical Products. 9 (1): 9-15. doi:10.17795/jjnpp-7779. PMC 3957137 $2. PMID 24644433. 
  31. ^ a b c d e f Baxter D (December 2007). "Active and passive immunity, vaccine types, excipients and licensing". Occupational Medicine. 57 (8): 552-556. doi:10.1093/occmed/kqm110. PMID 18045976. 
  32. ^ Nascimento IP, Leite LC (December 2012). "Recombinant vaccines and the development of new vaccine strategies". Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 45 (12): 1102-1111. doi:10.1590/S0100-879X2012007500142. PMC 3854212 $2. PMID 22948379. 
  33. ^ a b c Sedova ES, Shcherbinin DN, Migunov AI, Smirnov I, Logunov DI, Shmarov MM, Tsybalova LM, Naroditskiĭ BS, Kiselev OI, Gintsburg AL (October 2012). "Recombinant influenza vaccines". Acta Naturae. 4 (4): 17-27. doi:10.32607/20758251-2012-4-4-17-27. PMC 3548171 $2. PMID 23346377. 
  34. ^ a b c Andersson C. Production and delivery of recombinant subunit vaccines. OCLC 1301470908. 
  35. ^ Rodrigues CM, Plotkin SA (14 Temmuz 2020). "Impact of Vaccines; Health, Economic and Social Perspectives". Frontiers in Microbiology. 11: 1526. doi:10.3389/fmicb.2020.01526. PMC 7371956 $2. PMID 32760367. 
  36. ^ a b c d Clem AS (January 2011). "Fundamentals of vaccine immunology". Journal of Global Infectious Diseases. 3 (1): 73-78. doi:10.4103/0974-777X.77299. PMC 3068582 $2. PMID 21572612. 
  37. ^ a b c d Saylor K, Gillam F, Lohneis T, Zhang C (24 Şubat 2020). "Designs of Antigen Structure and Composition for Improved Protein-Based Vaccine Efficacy". Frontiers in Immunology. 11 (283): 283. doi:10.3389/fimmu.2020.00283. PMC 7050619 $2. PMID 32153587. 
  38. ^ a b LeBien TW, Tedder TF (September 2008). "B lymphocytes: how they develop and function". Blood. 112 (5): 1570-1580. doi:10.1182/blood-2008-02-078071. PMC 2518873 $2. PMID 18725575. 
  39. ^ Kallon S, Samir S, Goonetilleke N (April 2021). "Vaccines: Underlying Principles of Design and Testing". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 109 (4): 987-999. doi:10.1002/cpt.2207. PMC 8048882 $2. PMID 33705574. 
  40. ^ Curtsinger JM, Johnson CM, Mescher MF (November 2003). "CD8 T cell clonal expansion and development of effector function require prolonged exposure to antigen, costimulation, and signal 3 cytokine". Journal of Immunology. 171 (10): 5165-5171. doi:10.4049/jimmunol.171.10.5165. PMID 14607916. 
  41. ^ Klarquist J, Cross EW, Thompson SB, Willett B, Aldridge DL, Caffrey-Carr AK, Xu Z, Hunter CA, Getahun A, Kedl RM (August 2021). "B cells promote CD8 T cell primary and memory responses to subunit vaccines". Cell Reports. 36 (8): 109591. doi:10.1016/j.celrep.2021.109591. PMC 8456706 $2. PMID 34433030. 
  42. ^ Wykes M, MacPherson G (May 2000). "Dendritic cell-B-cell interaction: dendritic cells provide B cells with CD40-independent proliferation signals and CD40-dependent survival signals". Immunology. 100 (1): 1-3. doi:10.1046/j.1365-2567.2000.00044.x. PMC 2326988 $2. PMID 10809952. 
  43. ^ Meng H, Mao J, Ye Q (June 2022). "Booster vaccination strategy: Necessity, immunization objectives, immunization strategy, and safety". Journal of Medical Virology. 94 (6): 2369-2375. doi:10.1002/jmv.27590. PMID 35028946. 
  44. ^ a b Lindskog M, Rockberg J, Uhlén M, Sterky F (May 2005). "Selection of protein epitopes for antibody production". BioTechniques. 38 (5): 723-727. doi:10.2144/05385ST02. PMID 15945371. 
  45. ^ Tijssen P, (Ed.) (1 Ocak 1985). "Chapter 4 The nature of immunogens, antigens, and haptens". Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology. Practice and Theory of Enzyme Immunoassays (İngilizce). 15. Elsevier. ss. 39-41. doi:10.1016/S0075-7535(08)70134-7. ISBN 9780444806345. 
  46. ^ a b Liljeqvist S, Ståhl S (July 1999). "Production of recombinant subunit vaccines: protein immunogens, live delivery systems and nucleic acid vaccines". Journal of Biotechnology. 73 (1): 1-33. doi:10.1016/s0168-1656(99)00107-8. PMID 10483112. 
  47. ^ Francis MJ (March 2018). "Recent Advances in Vaccine Technologies". The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice. 48 (2): 231-241. doi:10.1016/j.cvsm.2017.10.002. PMC 7132473 $2. PMID 29217317. 
  48. ^ a b c d e f g h i Ferrer-Miralles N, Domingo-Espín J, Corchero JL, Vázquez E, Villaverde A (March 2009). "Microbial factories for recombinant pharmaceuticals". Microbial Cell Factories. 8 (1): 17. doi:10.1186/1475-2859-8-17. PMC 2669800 $2. PMID 19317892. 
  49. ^ a b c d e Corchero JL, Gasser B, Resina D, Smith W, Parrilli E, Vázquez F, Abasolo I, Giuliani M, Jäntti J, Ferrer P, Saloheimo M, Mattanovich D, Schwartz S, Tutino ML, Villaverde A (2013). "Unconventional microbial systems for the cost-efficient production of high-quality protein therapeutics". Biotechnology Advances. 31 (2): 140-153. doi:10.1016/j.biotechadv.2012.09.001. PMID 22985698. 
  50. ^ a b Taguchi S, Ooi T, Mizuno K, Matsusaki H (November 2015). "Advances and needs for endotoxin-free production strains". Applied Microbiology and Biotechnology. 99 (22): 9349-9360. doi:10.1007/s00253-015-6947-9. PMID 26362682. 
  51. ^ Gerngross TU (November 2004). "Advances in the production of human therapeutic proteins in yeasts and filamentous fungi". Nature Biotechnology. 22 (11): 1409-1414. doi:10.1038/nbt1028. PMID 15529166. 
  52. ^ Zhu J (2012). "Mammalian cell protein expression for biopharmaceutical production". Biotechnology Advances. 30 (5): 1158-1170. doi:10.1016/j.biotechadv.2011.08.022. PMID 21968146. 
  53. ^ Baeshen NA, Baeshen MN, Sheikh A, Bora RS, Ahmed MM, Ramadan HA, Saini KS, Redwan EM (October 2014). "Cell factories for insulin production". Microbial Cell Factories. 13 (1): 141. doi:10.1186/s12934-014-0141-0. PMC 4203937 $2. PMID 25270715. 
  54. ^ a b Jarvis DL (2009). "Baculovirus-insect cell expression systems". Methods in Enzymology. Elsevier. 463: 191-222. doi:10.1016/s0076-6879(09)63014-7. PMID 19892174. 
  55. ^ Galleno M, Sick AJ (1999). "Baculovirus expression vector system". Gene Expression Systems. Elsevier. ss. 331-363. 
  56. ^ a b "CERVARIX [Human Papillomavirus Bivalent (Types 16 and 18) Vaccine, Recombinant]". Food and Drug Administration. 29 Ağustos 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  57. ^ Wingfield PT (April 2015). "Overview of the purification of recombinant proteins". Current Protocols in Protein Science. 80 (1): 6.1.1-6.1.35. doi:10.1002/0471140864.ps0601s80. PMC 4410719 $2. PMID 25829302. 
  58. ^ a b c d e Shah RR (2017). "Overview of Vaccine Adjuvants: Introduction, History, and Current Status". Fox CB, Hassett KJ, Brito LA (Ed.). Vaccine Adjuvants. Methods in Molecular Biology (İngilizce). 1494. New York, NY: Springer New York. ss. 1-13. doi:10.1007/978-1-4939-6445-1_1. ISBN 978-1-4939-6443-7. PMID 27718182. 
  59. ^ Coffman RL, Sher A, Seder RA (October 2010). "Vaccine adjuvants: putting innate immunity to work". Immunity. 33 (4): 492-503. doi:10.1016/j.immuni.2010.10.002. PMC 3420356 $2. PMID 21029960. 
  60. ^ a b c d Soler E, Houdebine LM (2007). "Preparation of recombinant vaccines". Biotechnology Annual Review. Elsevier. 13: 65-94. doi:10.1016/s1387-2656(07)13004-0. ISBN 978-0-444-53032-5. PMC 7106376 $2. PMID 17875474. 
  61. ^ a b Rambe DS, Del Giudice G, Rossi S, Sanicas M (6 Temmuz 2015). "Safety and Mechanism of Action of Licensed Vaccine Adjuvants". International Current Pharmaceutical Journal. 4 (8): 420-431. doi:10.3329/icpj.v4i8.24024. ISSN 2224-9486. 
  62. ^ a b Qi F, Wu J, Li H, Ma G (9 Haziran 2018). "Recent research and development of PLGA/PLA microspheres/nanoparticles: A review in scientific and industrial aspects". Frontiers of Chemical Science and Engineering. 13 (1): 14-27. doi:10.1007/s11705-018-1729-4. ISSN 2095-0179. 
  63. ^ a b c d e Vartak A, Sucheck SJ (April 2016). "Recent Advances in Subunit Vaccine Carriers". Vaccines. 4 (2): 12. doi:10.3390/vaccines4020012. PMC 4931629 $2. PMID 27104575. 
  64. ^ a b c d Moyle PM, Toth I (March 2013). "Modern subunit vaccines: development, components, and research opportunities". ChemMedChem. 8 (3): 360-376. doi:10.1002/cmdc.201200487. PMID 23316023. 
  65. ^ a b Costa AP, Cobucci RN, da Silva JM, da Costa Lima PH, Giraldo PC, Gonçalves AK (2017). "Safety of Human Papillomavirus 9-Valent Vaccine: A Meta-Analysis of Randomized Trials". Journal of Immunology Research. 2017: 3736201. doi:10.1155/2017/3736201. PMC 5546048 $2. PMID 28812030. 
  66. ^ Cox MM, Izikson R, Post P, Dunkle L (July 2015). "Safety, efficacy, and immunogenicity of Flublok in the prevention of seasonal influenza in adults". Therapeutic Advances in Vaccines. 3 (4): 97-108. doi:10.1177/2051013615595595. PMC 4591523 $2. PMID 26478817. 
  67. ^ James SF, Chahine EB, Sucher AJ, Hanna C (July 2018). "Shingrix: The New Adjuvanted Recombinant Herpes Zoster Vaccine". The Annals of Pharmacotherapy. 52 (7): 673-680. doi:10.1177/1060028018758431. PMID 29457489. 
  68. ^ "Possible Side effects from Vaccines". U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 6 Nisan 2022. 17 Mart 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Nisan 2022. 
  69. ^ McNeil MM, DeStefano F (February 2018). "Vaccine-associated hypersensitivity". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 141 (2): 463-472. doi:10.1016/j.jaci.2017.12.971. PMC 6602527 $2. PMID 29413255. 
  70. ^ Fink AL, Klein SL (November 2015). "Sex and Gender Impact Immune Responses to Vaccines Among the Elderly". Physiology. 30 (6): 408-416. doi:10.1152/physiol.00035.2015. PMC 4630198 $2. PMID 26525340. 
  71. ^ Crowe JE (July 2007). "Genetic predisposition for adverse events after vaccination". The Journal of Infectious Diseases. 196 (2): 176-177. doi:10.1086/518800. PMID 17570102. 
  72. ^ a b "ACIP Contraindications Guidelines for Immunization". U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 22 Mart 2022. 1 Mayıs 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Nisan 2022. 
  73. ^ Public Health Agency of Canada (18 Temmuz 2007). "Contraindications and precautions: Canadian Immunization Guide". www.canada.ca. 25 Mayıs 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Nisan 2022. 
  74. ^ a b "RECOMBIVAX HB Hepatitis B Vaccine (Recombinant)" (PDF). Food and Drug Administration. 19 Mayıs 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  75. ^ a b "ENGERIX-B [Hepatitis B Vaccine (Recombinant)]" (PDF). Food and Drug Administration. 8 Nisan 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  76. ^ Van Den Ende C, Marano C, Van Ahee A, Bunge EM, De Moerlooze L (August 2017). "The immunogenicity and safety of GSK's recombinant hepatitis B vaccine in adults: a systematic review of 30 years of experience". Expert Review of Vaccines. 16 (8): 811-832. doi:10.1080/14760584.2017.1338568. PMID 28573913. 
  77. ^ "Gardasil[Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6, 11, 16, and 18) Vaccine, Recombinant]" (PDF). Food and Drug Administration. 16 Haziran 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). 
  78. ^ Gonçalves AK, Cobucci RN, Rodrigues HM, de Melo AG, Giraldo PC (2014). "Safety, tolerability and side effects of human papillomavirus vaccines: a systematic quantitative review". The Brazilian Journal of Infectious Diseases. 18 (6): 651-659. doi:10.1016/j.bjid.2014.02.005. PMC 9425215 $2. PMID 24780368. 
  79. ^ "Gardasil-4 is no longer available". U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 23 Mayıs 2022. 15 Ekim 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  80. ^ Sagonowsky E (21 Ekim 2016). "GSK exits U.S. market with its HPV vaccine Cervarix". Fierce Pharma. 9 Temmuz 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Mart 2022. 
  81. ^ O Murchu E, Comber L, Jordan K, Hawkshaw S, Marshall L, O'Neill M, Ryan M, Teljeur C, Carnahan A, Pérez JJ, Robertson AH, Johansen K, Jonge J, Krause T, Nicolay N, Nohynek H, Pavlopoulou I, Pebody R, Penttinen P, Soler-Soneira M, Wichmann O, Harrington P (February 2022). "Systematic review of the efficacy, effectiveness and safety of recombinant haemagglutinin seasonal influenza vaccines for the prevention of laboratory-confirmed influenza in individuals ≥18 years of age". Reviews in Medical Virology. 33 (3): e2331. doi:10.1002/rmv.2331. PMID 35106885. 
  82. ^ Racine É, Gilca V, Amini R, Tunis M, Ismail S, Sauvageau C (September 2020). "A systematic literature review of the recombinant subunit herpes zoster vaccine use in immunocompromised 18-49 year old patients". Vaccine. 38 (40): 6205-6214. doi:10.1016/j.vaccine.2020.07.049. PMID 32788132. 
  83. ^ Tricco AC, Zarin W, Cardoso R, Veroniki AA, Khan PA, Nincic V, Ghassemi M, Warren R, Sharpe JP, Page AV, Straus SE (October 2018). "Efficacy, effectiveness, and safety of herpes zoster vaccines in adults aged 50 and older: systematic review and network meta-analysis". BMJ. 363: k4029. doi:10.1136/bmj.k4029. PMC 6201212 $2. PMID 30361202. 
  84. ^ "Nuvaxovid COVID-19 Vaccine (recombinant, adjuvanted)". 17 Aralık 2021. 23 Aralık 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Eylül 2023. 
  85. ^ a b c Plotkin S (August 2014). "History of vaccination". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (34): 12283-12287. Bibcode:2014PNAS..11112283P. doi:10.1073/pnas.1400472111. PMC 4151719 $2. PMID 25136134. 
  86. ^ Noon JB, Aroian RV (December 2017). "Recombinant subunit vaccines for soil-transmitted helminths". Parasitology. 144 (14): 1845-1870. doi:10.1017/S003118201700138X. PMC 5729844 $2. PMID 28770689. 
  87. ^ Marciani DJ, Kensil CR, Beltz GA, Hung CH, Cronier J, Aubert A (February 1991). "Genetically-engineered subunit vaccine against feline leukaemia virus: protective immune response in cats". Vaccine. 9 (2): 89-96. doi:10.1016/0264-410x(91)90262-5. PMID 1647576. 
  88. ^ a b Chen WH, Hotez PJ, Bottazzi ME (June 2020). "Potential for developing a SARS-CoV receptor-binding domain (RBD) recombinant protein as a heterologous human vaccine against coronavirus infectious disease (COVID)-19". Human Vaccines & Immunotherapeutics. 16 (6): 1239-1242. doi:10.1080/21645515.2020.1740560. PMC 7482854 $2. PMID 32298218. 
"https://tr.wikipedia.org/ansiklopedi/Alt_ünite_aşı&oldid=32464537" sayfasından alınmıştır
Alt ünite aşı nedir?Alt ünite aşı anlamı nedir?Alt ünite aşı ne demektir?
Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Nedir? :Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? ile ilgili Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? burada bulabilirsiniz. Detaylar için sitemizi geziniz Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Ne Demektir? Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Açıklaması Nedir? Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Cevabı Nedir? Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Kelimesinin Anlamı? Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? konusu Nedir Ne, yaşantımızda sık kullanılan kelimelerden birisi olarak karşımıza çıkar. Hem sosyal medyada hem de gündelik yaşantıda kullanılan ne kelimesi, uzun yıllardan beri dilimizdedir. Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Türk Dil Kurumu na (TDK) göre farklı anlamları olan ne kelimesi, Türkçe de tek başına ya da çeşitli cümleler eşliğinde kullanılabilir. Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Ne kelimesi ne demek, TDK ya göre anlamı nedir sorularının cevabını arayanlar için bildiris.com doğru adres! Peki, ne kelimesi ne demek, TDK ye göre anlamı nedir? Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Ne kelimesinin kökeni ne, ne kelimesinin kaç anlamı var? Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? İşte TDK bilgileri ile merak edilenler
Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Açıklaması? :Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Açıklama Bir Terim Kavram Ya Da Başka Dilsel Olgunun Daha İyi Anlaşılması İçin Yapılan Ek Bilgidir.Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Söz Konusu Bilgi Açıklanacak Sözcükten Daha Uzun Olur Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Açıklama İle İlgili Durumun Kanıtı Şu Şekilde Doğrulanabilir Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Bir Sözlükteki Tanım İlgili Sözcük Yerine Kullanılabilirse, Bu Bir Açıklamadır. Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Yani Aynı Bağlam İçinde Hem Sözcük Hem De Tanım Kullanılırsa Ve Anlamsal Açıdan Bir Sorun Oluşturmuyorsa Bu Bir Açıklamadır.
Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Gerçek mi? :Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? ile ilgili Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? burada bulabilirsiniz. Detaylar için sitemizi geziniz Gerçek anlam Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? sözcüklerin birincil anlamı ile (varsa) bu anlamla doğrudan ilişkili olan anlamlarıdır. Gerçek anlam, temel anlam ile yan anlamların bileşkesidir. Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Bir sözcüğün mecaz olmayan tüm anlamlarını kapsar.
Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Hakkında? :Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? ile ilgili Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? burada bulabilirsiniz. Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Detaylar için sitemizi geziniz Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? Bu sayfada Hakkında nedir Hakkında ne demek Hakkında ile ilgili sözler cümleler bulmaca kısaca Hakkında anlamı tanımı açılımı Hakkında hakkında bilgiler Alt ünite aşı nedir?, Alt ünite aşı anlamı nedir?, Alt ünite aşı ne demektir? resimleri Hakkında sözleri yazıları kelimesinin sözlük anlamı nedir almanca ingilizce türkçe çevirisini bulabilirsiniz
İkinci Filipin Cumhuriyeti, Here Comes the Navy, Charlie Robinson, Karapürçek, Bayeux işlemesi, Valencia BC, Um Kasr, Miles "Tails" Prower, 1975 Akdeniz Oyunları, Isaac Greenwood, Polar, Erkek sağlığı, Faroe kronu, NGC 3658, Cranendonck, Selçuk Türkleri, Tarak ve istiridye külbastısı, NGC 5925, Hallaçlar, Çine, FK Shakhtar Donetsk, Debbie Cameron, Star Trek (film), Altan Gürman, Hutbe, Perry Anderson, Aragona, İtalya, Zümrüt Levha, Abdelkader El Brazi, Jair Bolsonaro, Putrajaya, Sedille, Zara, Willebroek, Bayraklı, Bayraklı, Hak ve Özgürlükler Hareketi, Mustafa Taylan Özgür, Danamandıra Tabiat Parkı, Viktor Sanikidze, Akköprü, Biga, BMW Z1, Fas 23 yaş altı millî futbol takımı, Aylin Daşdelen, Palhais (Sertã), Jeff Hardy, Kahire Kuşatması, Janko Leskovar, Sarıhumma, 2016 Cenevre Suriye barış görüşmeleri, Devletin kökeni, Biella, 2008 Yaz Olimpiyatlarında futbol, Jared Leto, Yeni Milasspor, Hayalî karakter, Uluslararası Bira Günü, Ražanj, Mercan, Tercan, Yeni Demokrasi Partisi (Yunanistan), Selim Rauf Sarper, Mariam Mamadaşvili, Kaafu Atolü, Jet Set Radio, 2012 Billboard 200 bir numaralı albümler listesi (ABD), Efsane Beşli, Narlıkuyu, Kirençukuru, Gerze, Imad Suleiman, Eskiyol, Nusaybin, The Den, Chianni, Warren Farrell, Fiat Toro, Suavi, Alexander Agassiz, Sen Ben Aşk, TV Show (albüm), 1. Türkiye Müzik Ödülleri, 1985 Supercopa de España, Triple X sendromu, Milliyet gazetesi, Azar Karadaş, St Michael Penkevil, Albulena Muharebesi, Flüorit, Fluorit, Zühtü Durukan, Kotch, Servikal polip, Japon İşaret Dili, İnsanlığın tarih öncesinin zaman çizelgesi, Ýolöten, Özgürlük ve Dayanışma Partisi, Richard Tucker, Uykusuz (film, 2002), NGC 5805, Monizm, Böcürt, Tekin Bingöl, İnönü, Bornova, Lucas Hernández, Pontcysyllte Su kemeri,
Ali Çelebi Kimdir?, Tülin Keçeci Güngör Kimdir?, Edanur Altıntaş Kimdir?, Yrd Doç Dr Birsel Aybek Kimdir? Yrd Doç Dr Birsel Aybek Nereli Yrd Doç Dr Birsel Aybek Kaç Yaşında?, Fosfatlı Nedir?, Topsuz Nedir?, Sovyetler Birliği bayrağı Anlamı Nedir, Sovyetler Birliği bayrağı Nasıl Oluştu, Sovyetler Birliği bayrağı Tarihi, Sovyetler Birliği bayrağı Renkleri, Sovyetler Birliği bayrağı Tasarımı, Aslan Sezgin Kimdir?, Topraksız Nedir?, Şener Pul Kimdir?, Topraksı Nedir?, Serap Çakır Kimdir?, Selma Karaman Kimdir?, Formaliteci Nedir?, Yavuz Tellioğlu Kimdir?, Toprakçıl Nedir?, Forgetful Nedir?, Sırbistan-Karadağ bayrağı Anlamı Nedir, Sırbistan-Karadağ bayrağı Nasıl Oluştu, Sırbistan-Karadağ bayrağı Tarihi, Sırbistan-Karadağ bayrağı Renkleri, Sırbistan-Karadağ bayrağı Tasarımı, Toprak Rengi Nedir?, For Nedir?, İsmail Aybars Aksoy Kimdir?, Nail Çiler Kimdir?, Toprak Altı Nedir?, Fonolojik Nedir?, Bekir Sıtkı Tarım Kimdir?, İhsan Sarıyar Kimdir?, Topolojik Nedir?, Hasan Bitmez Kimdir?, Topoğrafik Nedir?, Sancak-ı Şerif Anlamı Nedir, Sancak-ı Şerif Nasıl Oluştu, Sancak-ı Şerif Tarihi, Sancak-ı Şerif Renkleri, Sancak-ı Şerif Tasarımı, Lütfi İlteriş Öney Kimdir?, Ufuk Değerliyurt Kimdir?, Folklorik Nedir?, Rana Berk Kimdir?, Toplum Dışı Nedir?, Fokurdak Nedir?, Toplum Bilimsel Nedir?, Fodulca Nedir?, Ayla Bedirhan Çelik Kimdir?, Harun Özgür Yıldızlı Kimdir?, Samara bayrağı Anlamı Nedir, Samara bayrağı Nasıl Oluştu, Samara bayrağı Tarihi, Samara bayrağı Renkleri, Samara bayrağı Tasarımı, Figen Yıldırım Kimdir?, Flüoresan Nedir?, Ayhan Özçelik Kimdir?, Toplanık Nedir?, İzzet Kaplan Kimdir?, Mühip Kanko Kimdir?, Prensin Bayrağı Anlamı Nedir, Prensin Bayrağı Nasıl Oluştu, Prensin Bayrağı Tarihi, Prensin Bayrağı Renkleri, Prensin Bayrağı Tasarımı, Recep Bozdemir Kimdir?, Ali Topçu Kimdir?, Toparlakça Nedir?, Hurşit Çetin Kimdir?, Fadik Temizyürek Kimdir?, Toparlağımsı Nedir?, Toparlacık Nedir?, Osmanlı bayrağı Anlamı Nedir, Osmanlı bayrağı Nasıl Oluştu, Osmanlı bayrağı Tarihi, Osmanlı bayrağı Renkleri, Osmanlı bayrağı Tasarımı, Ülkü Doğan Kimdir?, Mehmet Akif Perker Kimdir?, Necmi Özgül Kimdir?, Top Sakallı Nedir?, Hasan Daşkın Kimdir?, Hasan Memişoğlu Kimdir?, Nazi Almanyası bayrağı Anlamı Nedir, Nazi Almanyası bayrağı Nasıl Oluştu, Nazi Almanyası bayrağı Tarihi, Nazi Almanyası bayrağı Renkleri, Nazi Almanyası bayrağı Tasarımı, Fitopatolojik Nedir?, Öztürk Keskin Kimdir?, Şeref Baran Genç Kimdir?, Tonla Nedir?, Nuran Ergen Kılıç Kimdir?, Fitne Kumkuması Nedir?, Filiz Orman Akın Kimdir?, Tombulca Nedir?, Fitne Fücur Nedir?, Zürriyetsiz İsminin Anlamı Nedir?, Fitilsiz Nedir?, Natalia Cumhuriyeti Bayrağı Anlamı Nedir, Natalia Cumhuriyeti Bayrağı Nasıl Oluştu, Natalia Cumhuriyeti Bayrağı Tarihi, Natalia Cumhuriyeti Bayrağı Renkleri, Natalia Cumhuriyeti Bayrağı Tasarımı, Zürriyetli İsminin Anlamı Nedir?, Mustafa Süleyman Kurtar Kimdir?, Züppe İsminin Anlamı Nedir?, Fitilci Nedir?, Dağıstan Budak Kimdir?, Yrd Doç Dr Bilge Gökçen Röhlig Kimdir? Yrd Doç Dr Bilge Gökçen Röhlig Nereli Yrd Doç Dr Bilge Gökçen Röhlig Kaç Yaşında?, Zümrüdi İsminin Anlamı Nedir?, Tolgasız Nedir?, Fitçi Nedir?, Hatice Gül Bingöl Kimdir?, Gökhan Baylan Kimdir?, Zülüflü İsminin Anlamı Nedir?, Tolgalı Nedir?, Fişlik Nedir?, Kampuçya Halk Cumhuriyeti bayrağı Anlamı Nedir, Kampuçya Halk Cumhuriyeti bayrağı Nasıl Oluştu, Kampuçya Halk Cumhuriyeti bayrağı Tarihi, Kampuçya Halk Cumhuriyeti bayrağı Renkleri, Kampuçya Halk Cumhuriyeti bayrağı Tasarımı, Toleranssız Nedir?, Züllü İsminin Anlamı Nedir?, Fişli Nedir?, Fişeksiz Nedir?, Zülcelâl İsminin Anlamı Nedir?, Sözdar Akdoğan Kimdir?, Murat Turna Kimdir?, Fahri Özkan Kimdir?, Zührevi İsminin Anlamı Nedir?, Fişekli Nedir?,