Kanser

Sınıflandırma	D ICD-10: C 00 ile D 48 arası tüm kodlar; MeSH: D009369;
Dış kaynaklar	MedlinePlus: 001289;

Kanser
Kanser
	Normal hücreler tamir edilemeyecek şekilde hasarlandığında apoptosis (A) tarafından elimine edilirler. Kanserli hücreler apoptosis'ten uzak dururlar ve gelişigüzel çoğalmalarına devam ederler (B).
Uzmanlık	Onkoloji
Sıklık	90.5 milyon (2015)
Ölüm	8.8 milyon (2015)

Kanserler (Habis tümörler, Malign tümörler), genellikle sürekli ve hızlı büyüyen tümörlerdir. Kapsülleri yoktur, büyürken sınır tanımazlar, çevresindeki dokuların ve damarların içine girerler (invazyon, infiltratif büyüme). Sıklıkla metastaz yaparlar. Tedavi edilmeyen ya da tedavisi gecikmiş kanserler ölümcüldür.^[3]^[4]^[5]^[6]

Çağdaş tıpta bir oluşumun “kanser” olarak adlandırılabilmesi için ise 5 niteliği içermesi gerektiği öngörülür;^[3]^[4]^[5]^[6]

Hücrelerde sınırsız proliferasyon yetisi.
Büyümesini engelleyen faktörlere karşı duyarsız olması.
Hücrelerinin ölümsüzlüğü (apoptozis görülmemesi).
Yeni damarların oluşumunu uyarabilmesi (angiogenezis).
Dokuların içine girebilmesi (invazyon) ve yeni koloniler oluşturabilmesi (metastaz).

Mikroskop incelemelerinde, normal hücrelere daha az benzerler ya da hiç benzemezler. Bazı olgularda taklit çabasının başarılı olmaması nedeniyle kanserin kökeni ya da taklit ettiği hücrelerin kaynağı anlaşılamaz. Bu olguya anaplazi, bu tür tümörlere anaplastik tümör ya da indiferansiye tümör nitelemesi yapılır. Mitozlar sık olabilir (1.000 hücreden 20 tanesinde veya daha fazlasında). Kanserlerde DNA yapısı genellikle yoğunlaşma içerir; yoğun DNA hücre çekirdeklerinin koyu renge boyanmasına neden olur. Sitogenetik (hücre genetiği) incelemelerde çok sayıda gen anomalileri saptanır.^[3]^[4]

Tümör oluşumunda etkili çok sayıda faktör vardır. Kanser yapan etkilere kanserojen (cancerogen) ya da karsinojen (carcinogen) denilmektedir. Karsinojen karsinom doğuran anlamındadır; kapsamına sarkom girmemektedir. Kanserojen kavramı sarkomları da içine alan tanımlamadır. Karsinojen ve kanserojen nitelemeleri günümüzde eşanlamlı sözcükler gibi kullanılmaktadır.^[3]^[4]^[5]^[6] Bazı etkiler doğrudan doğruya kanser yapamadıkları halde, kanserin oluşmasına yardım ederler. Bunlara kokarsinojen (cocarcinogen) denir. Kanserleşmeyi önleyen maddelere antikarsinojen (anticarcinogen) adı verilmiştir.^[3]^[4]^[5]^[6]

Tümör oluşumunda üç temel neden vardır:^[3]^[4]^[5]^[6]

Çevreden gelen (ekzojen) kanserojenler (Fiziksel nedenler, Kimyasallar, Canlı etkenler)
Organizmanın kendisinde bulunan (endojen) kanserojenler (Hormonları vb.)
Yardımcı faktörler (Yaş, Cinsiyet, Beslenme, vb.)

Kanser, hücredeki DNA'nın hasar alması sonucu hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesi ve çoğalmasıdır.^[7] Günde vücudumuzda (DNA'da) yaklaşık 10.000 mutasyon olmasına rağmen bağışıklık sistemimiz her milisaniye vücudumuzu tarar ve kanserli hücreleri yok eder.

Vücutta mutasyona uğrayan hücrelerin ancak çok küçük bir kısmı kansere yol açar. Bunun birçok nedeni vardır:

Mutasyon gösteren hücrelerin yaşama kabiliyetleri normal hücrelere göre daha azdır. Bu sebeple oluşturdukları sinyaller ile kendilerini yok ederler (apoptoz).^[8]
Mutasyon gösteren hücrelerin pek çoğunda bile hâlâ aşırı büyümeyi önleyen DNA tamir mekanizmaları (Tümör baskılayıcı genler) bulunur. Hayatta kalabilen mutant hücrelerin bir kısmının kanserli hücreye dönüşme potansiyeli vardır.^[9]
Sıklıkla, kanser potansiyeli taşıyan (hasarlı ya da az sayıda mutasyon içeren) hücreler çoğalarak kanser oluşturmadan önce vücudun bağışıklık sistemi tarafından hedeflenirler. Fakat bazı mutant hücreler immün sistemden kaçabilmektedir.^[10]

Bağışıklık sisteminin etkinliğini bozan durumlar kanseri hazırlayıcı etmenler (predispozan) olarak bilinir. Bağışıklık sistemi tarafından yok edilmemiş olan bu hücreler kontrolsüz biçimde üreyerek bulundukları dokuyu işgal ederler. Sadece o dokuyla sınırlı kalmayıp komşu dokulara da yayılırlar (invazyon). Kan ve lenf dolaşımı yoluyla vücudun ilgisiz bölgelerine de taşınabilirler (metastaz).^[3]^[4]^[5]^[6]

Bazı hastalıklarda görülen lezyonlar ya da iyi huylu tümörler zamanla kansere dönüşebilirler; bunlara "prekanseröz lezyon" denir.

Cinsiyet ve Kanser[değiştir | kaynağı değiştir]

Kadınlarda en çok meme, rahim ve kalın bağırsak kanseri; erkeklerde ise en çok akciğer, prostat, mide ve kalın bağırsak kanserleri görülmektedir. Tüm kanserlerin %16'sı, tüm kanser ölümlerinin %28'i erkeklerde %35, kadınlarda %19 akciğer kanseri nedeniyledir. Akciğer kanseri büyük ölçüde sigara kullanımı ile ilişkilidir; kadınların sigara tüketimindeki artışlar, akciğer kanserlerinin de artmasına neden olmaktadır.

Kanser türlerinin dünya çapında yüzde dağılımı:^[11] 2016'da tütünden kaynaklanan kanser ölümlerinin payları.^[12]

Akciğer

%20
Karaciğer: %9
Kolorektal: %9
Mide: %9
Meme: %7
Diğerleri: %46

İyi huylu ve kötü huylu tümörler[değiştir | kaynağı değiştir]

İyi huylu (benign) tümörler kanser değildir. Komşu bölgelere yayılmazlar. Sınırları belirgindir. Komşu dokuları eritmezler. Bu hücreler, onkogen yani farklılaşmışlardır (mutasyon)ancak yine de orijinlerini tahmin etmek mümkündür. Tamamen çıkartıldığı zaman genellikle tekrarlamazlar. Hiperplazi, kist, psödokist, hamartom iyi huylu tümörlerdir.

Kötü huylu (malign) tümörler ise kanser olarak adlandırılır. Komşu organ ve dokulara yayılırlar, kemik doku ile karşılaştıklarında onu dahi eritirler (rezorbsiyon). Sınırları belirsizdir. Malign tümörü oluşturan hücreler o kadar farklılaşmışlardır ki orijinlerinin ne olduğunu söylemek imkânsızdır. Lenf ve kan yoluyla uzak organlara da yayılırlar.

Gizli kanser[değiştir | kaynağı değiştir]

Gizli kanser olgusu genellikle otopsilerde saptanan bir bulguyu niteler. Buna göre hastada bir makroskopik ve mikroskopik olarak bir kanser odağı belirlenir. Ancak tümör hücrelerinin oluşturduğu küçük kanser kolonisinin çevre dokulara invazyonu ve uzak organlara metastazı yoktur. Örneğin otopsilerde 60 yaşın üzerindeki erkeklerin yaklaşık %35’inde, 90 yaşın üzerindekilerin %80’inde gizli prostat kanseri bulunur. Benzer bulgulara metastazlarda da rastlanabilmektedir. Özellikle meme kanseri hastalarının başarılı tedavilerini izleyen 10-20 yıl sonrasında birkaç kanser hücresinin oluşturduğu metastatik koloni büyümeye başlayabilir.^[3]^[6]

Kanserlerde ölüm nedenleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Kanserin kendisi öldürücü değildir; hastalıkların çoğunda olduğu gibi, kanser ölümleri de bu süreçte ortaya çıkan komplikasyonlara bağlıdır:^[3]^[6]

Enfeksiyon: Kanserli hastalardaki enfeksiyonların en önemli nedeni onkoterapiyle oluşturulan kemik iliğinin baskılanması ve nötropenidir. Ayrıca canlı etkenlerin önünü kesen doğal engellerin bozulması, hücresel ve sıvısal bağışıklık sistemlerinin sarsılması, kemotaksis ve fagositozun gerçekleşememesi gibi olumsuzluklar enfeksiyon hastalığı riskini arttırır. Sağlıklı insanlarda hiçbir etkinliği olmayan saprofit nitelikte bir canlı etken kanserli hastalarda sepsislere yol açabilmektedir.
Kanamalar: Özellikle akut lösemilerdeki ölümlerin önemli bir nedenidir.
Kaşeksi: Proteinden yoksun beslenme, elektrolit yetersizliği, vb sonuçlar kalp, böbrek ve solunum sistemi yetmezliklerine yol açar.
Tümör lizisi sendromu: Kemoterapi ve radyoterapiye çok duyarlı olan kanserlerdeki kitlesel tümör yıkımı sonrasında ortaya çıkan yoğun potasyumun neden olduğu kardiyak aritmiler ve yoğun fosfor nedeniyle beliren renal yetmezlikler ölüme yol açabilmektedir.

Kanserlerin sistemik belirtileri[değiştir | kaynağı değiştir]

Kanserler üç yoldan belirti verebilir:^[3]^[4]^[5]^[6]

Primer (ana) tümörle ilgili belirtiler,
Metastazlarla ilgili belirtiler (bazen primer tümörden önce metastazlarla ilgili belirtiler ortaya çıkar),
Sistemik belirtiler (primer tümörün belirlenmesinden aylarca ya da yıllarca önce kendilerini gösterebilirler).

Tümörlerde belirti	Bulgular ve Sonuçlar
Kitle	Her tümörün bir kitlesi vardır (lösemilerde tümör hücreleri kemik iliği ve kandadır)
Renk değişikliği	Ürettikleri pigment ya da maddelere göre renk farklılıkları (melanotik tümörlerde kahverengi-siyah renk)
Ağrı	Genellikle yoktur. Sinir kılıflarının infiltrasyonunun görüldüğü (pankreas kanseri ve tükürük bezi kanseri) ya da sinirler üzerine baskı yapan tümörler ağrılıdır
Ödem	Lenfatiklerin tümör hücreleriyle dolması (lymphangiitis carcinomatosa) sonucu
Kanama	Damar tümörlerinde, büyük damar invazyonu ya da tümörlerin ülserleşmesi ve kanamalar
Yangı	Seröz zarlardaki tümör infiltrasyon sonrasında belirir
Ülser	Mukoza yüzeylerinde kitle oluşturan tümörler ülserleşebilir
Fonksiyonel bozukluk	Yutma güçlüğü, bağırsak tıkanması, ses kısıklığı, görme bozuklukları, eklem disfonksiyonları
Estetik bozukluk	Yüzde asimetri, diş dökülmeleri, yüz derisinde renk değişikliği, deride multipl kitleler
Perforasyon	Boru biçimindeki organ tümörlerinde delinmeye bağlı peritonit, kanama
Obstrüksiyon	Boru biçimindeki organ tümörlerinde akımın durması (bağırsak tıkanması, hidronefroz, yutma güçlüğü)
Anoreksi ve Kaşeksi	Tüm kanserlerde (IL-1, TNF-alfa etkisi)
Ateş	Çoğu kanserde (IL-1 ve IL-6 etkisi)
Nörolojik ve Psikiyatrik belirtiler	Santral sinir sistemi bulguları (tüm primer ve metastatik tümörlerde başağrısı, görme bozuklukları, kafaiçi basıncında artma, epileptik nöbetler, kişilik değişiklikleri, meme ve akciğer karsinomlarında serebral ve serebellar dejenerasyonlar, güçsüzlük ve felçler) Periferik sinir sistemi bulguları (sinir invazyonu ve basısı yapan tümörlerde ağrı, akciğerin küçük hücreli karsinomunda ve sindirim sistemi tümörlerinde Eaton-Lambert sendromu, duyu kaybı) Demans (akciğer kanseri) Guillain-Barre sendromu (lenfoma)
Hormonal dengesizlikler	Primer tümörlerde hiperfonksiyon (böbreküstü bezi adenomunda Cushing sendromu) Küçük hücreli akciğer karsinomunda ektopik ACTH üretimine bağlı Cushing sendromu Metastatik tümörlerde işlev yitirilmesi (akciğer ca’daki sürrenal metastazında Addison sendromu) Ektopik parathormon üretimine bağlı hiperkalsemi (akciğer, meme, böbrek karsinomları)
Kilo kaybı	Anoreksi Kaşeksi
Deri belirtileri	Purpura (trombositopeniye yol açan kemik iliği etkilenmesi, kemoterapi) Acanthosis nigricans (çoğu kez mide kanseri ile birlikte ortaya çıkan boyun, koltukaltı, kasık, göbek ve meme başı çevresinde beliren esmer renkli papüller) Herpes zoster (kanserlerde iki kat daha sık) Dermatomyositis (kanser olgularının ½’sinde) Kaşıntı (ikterli kanserler, Hodgkin lenfoması) Leser-Trelat seboreik keratozu (sindirin sistemi lenfoması) Melanin hiperpigmentasyonu (melanom, lenfoma, hepatoma) Paraneoplastik pemfigus (lenfoma) Sweet sendromu (myeloid lösemi)
Dolaşım sistemi belirtileri	Thrombophlebitis migrans (Trousseau - Mide, akciğer ve pankreas kanserlerinde) Nonbakteriyel verrüköz endokardit (Mide, akciğer ve pankreasın müsinöz karsinomlarında) Karsinoid sendromu (Salgılanan serotonin etkisiyle sağ kalp endokardında ve kapaklarında fibrozis yüzde kızarmalar, kronik diyare) Raynaud sendromu (Batın karsinomlarında parmaklarda oluşan iskemik nekrozlar) Damar basısı yapan tümörlerde ödem, v.cava superior sendromu
Üriner sistem belirtileri	Üreter ve üretra obstrüksiyonlarında renal yetmezlik, üremi, hidronefroz, enfeksiyon
Solunum sistemi belirtileri	Bronş obstrüksiyonu yapan tümörler dispne, pnömoni Akciğer parenkiminin yoğun invazyonunda solunum hacmi azalması Plevra infiltrasyonunda ağrı
İskelet sistemi belirtileri	Kemik yıkımı (Primer ve metastatik tümörlerde osteolitik lezyon, patolojik kırık, vd) Kemik yoğunluğu artışı (Prostat ca metastazı, osteosarkom) Club finger ve hipertrofik pulmoner osteoartropati (Akciğer kanser)
Nöromüsküler belirtiler	Nöropatik etki (Meme, akciğer, mide kanserlerinde santral sinir sistemi nöronlarında destrüksiyon) Myopatik etki; Eaton-Lambert sendromu (Timomalarda, akciğerlerin yulaf hücreli karsinomları, meme ve kolon karsinomlarında myasthenia gravis ve benzeri sonuçlar)
Hematolojik belirtiler	Pansitopeniye bağlı kanamalar ve enfeksiyonlar Anemi (Lösemilerde kemik iliği yıkımı, kolon tümörlerindeki kronik kanamalar, lenfomalarda hemoliz) Polisitemi (Böbrek ve karaciğer ca, uterus myomu, serebellum hemangioblastoması) Monoklonal hipergammaglobulinemi ve Waldenström makroglobulinemisi (Multipl myeloma) Eozinofili (Hodgkin lenfoması) Afibrinogenemi (Prostat kanseri) DIC (Yaygın kanserlerde hızlı hücre ölümü sonrası) Hiperkalsemi (Paratiroid tümörü, yaygın kemik metastazları, multipl myeloma)
İmmun yetmezlikler	Lenfomalar, ileri kanser olguları, kemoterapi
Paraneoplastik sendromlar	İlgili bölüme gidiniz

Kanser tedavisi[değiştir | kaynağı değiştir]

Hastalıkların tedavilerinde esas rolü vücudun bağışıklık sistemi üstlenmektedir. Bağışıklık sistemini zayıflatan etmenlerin ortadan kaldırılması tedavinin ilk basamağıdır. Kanserli hücrelerin ne kadar ve nerelere metastaz yaptığını tahmin etmek olanaksız olduğundan kanser tedavisi gören hastaların bağışıklık sistemlerinin güçlendirilerek bu yayılmış hücreleri yok etmesi arzu edilen bir durumdur.

Kanser tedavisi onkoloji uzmanı doktorlar tarafından yapılır. Birçok merkezde Onkoloji Hastahaneleri mevcuttur. Genel bilindik kanser tedavileri 5 çeşit yolla yapılır:

Cerrahi (Kanserli dokuyu ve çevresindeki invazyon riski taşıyan bir miktar sağlıklı dokuyu alıp çıkartmak. Bazı durumlarda kanserli dokuyu cerrahi müdahale ile çıkartmak imkânsız olabilir. Bu durumda radyoterapi veya kemoterapi uygulanır.)
Radyoterapi (ışın) tedavisi (Uygun dozda ışın uygulayarak kanser hücrelerinin öldürülmesi)
Kemoterapi kanser hücrelerini öldürmek üzere ilaçlar kullanılması
Alternatif tıp Bağışıklık sistemini güçlendirmeyi, asıl tedaviye destek olmayı amaçlayan ancak marjinalliğe açık olması nedeniyle, güvenilirliği ve etkinliği kontrollü deneylerle ispatlanmamış ön-tıbbi yöntemlerdir.
İmmünoterapi Bağışıklık sistemi hücrelerinin kansere karşı etkin bir şekilde kullanılmasıdır. Örneğin idrar kesesi kanserinde kullanılan BCG uygulaması.
Kök hücre nakli, lösemi veya lenfoma gibi kanla ilgili kanserli insanlar için uygulanması.
Hedefli tedaviler, küçük moleküllü ilaçlar ve monoklonal antikorlar.

Kanser türleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Ayrıca bakınız[değiştir | kaynağı değiştir]

Kaynakça[değiştir | kaynağı değiştir]

^ GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence, Collaborators. (8 Ekim 2016). "Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053). ss. 1545-1602. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6. PMC 5055577 $2. PMID 27733282.
^ GBD 2015 Mortality and Causes of Death, Collaborators. (8 Ekim 2016). "Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053). ss. 1459-1544. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1. PMC 5388903 $2. PMID 27733281.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Goljan EF. Rapid Review Pathology. 5th edt., Elsevier, Philadelphia, 2019
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Tahsinoğlu M, Çöloğlu AS, Erseven G. Dişhekimleri için Genel Patoloji, Altın Matbaacılık, İstanbul, 1981
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE. Abeloff’s Clinical Oncology, 6th edition. Elsevier, Philadelphia, 2020
^ E. Lammert, M. Zeeb (eds.), Metabolism of Human Diseases,. Springer-Verlag Wien. s. 393. ISBN 978-3-7091-0715-7. 10 Haziran 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi.
^ "Susan Elmore, Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death". Toxicologic Pathology. 10 Eylül 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi.
^ "Principles of Tumor Suppression". Cell.
^ "Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression". Genes & Development. 21 Mart 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi.
^ "Nanoparticle-Mediated Combination Therapy: Two-in-One Approach for Cancer". International Journal of Molecular Sciences 19(10):3264. 2018. 26 Şubat 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi.
^ "Share of cancer deaths attributed to tobacco". Our World in Data. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Mart 2020.

Dış bağlantılar[değiştir | kaynağı değiştir]

http://www.newscientist.com/article/dn10971 16 Ağustos 2011 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi. (İngilizce)
https://web.archive.org/web/20140302025747/http://www.kanser.gov.tr/kanser/kanser-nedir.html

[GBD2015Pre-1] GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence, Collaborators. (8 Ekim 2016). "Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053). ss. 1545-1602. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6. PMC 5055577 $2. PMID 27733282.

[GBD2015De-2] GBD 2015 Mortality and Causes of Death, Collaborators. (8 Ekim 2016). "Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053). ss. 1459-1544. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1. PMC 5388903 $2. PMID 27733281.

[:0-3] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015

[:1-4] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Goljan EF. Rapid Review Pathology. 5th edt., Elsevier, Philadelphia, 2019

[:2-5] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Tahsinoğlu M, Çöloğlu AS, Erseven G. Dişhekimleri için Genel Patoloji, Altın Matbaacılık, İstanbul, 1981

[:3-6] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE. Abeloff’s Clinical Oncology, 6th edition. Elsevier, Philadelphia, 2020

[7] E. Lammert, M. Zeeb (eds.), Metabolism of Human Diseases,. Springer-Verlag Wien. s. 393. ISBN 978-3-7091-0715-7. 10 Haziran 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi.

[8] "Susan Elmore, Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death". Toxicologic Pathology. 10 Eylül 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi.

[9] "Principles of Tumor Suppression". Cell.

[10] "Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression". Genes & Development. 21 Mart 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi.

[11] "Nanoparticle-Mediated Combination Therapy: Two-in-One Approach for Cancer". International Journal of Molecular Sciences 19(10):3264. 2018. 26 Şubat 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi.

[12] "Share of cancer deaths attributed to tobacco". Our World in Data. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Mart 2020.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

Malignensi nedir?, Malignensi anlamı nedir?, Malignensi ne demektir?