LRP1

LDL reseptör ilişkili protein 1 (İngilizce LDL Receptor-related Protein 'den kısaltma LRP1 olarak değinilir; diğer adlarıyla alfa-2 makroglobulin reseptörü, apoE reseptörü olarak da bilinir) insanda LRP1 geni tarafından kodlanan bir proteindir. LRP1, hücre zarında bulunan bir reseptördür ve reseptör eşlikli endositoz yapar. Pek çok proteinle etkileştiği bilinmektedir, bundan dolayı çok çeşitli işlevleri de vardır.

Biyolojik etkinlikleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Bu reseptörün en az 30 proteine bağlanabildiği bilinmektedir. Bu ligandlar arasında lipoproteinler, proteinazlar, proteinaz-inhibitör kompleksler, hücre dışı matriks proteinleri, bakteriyel toksinler ve virüsler bulunmaktadır. LRP1 ayrıca hücre içinde de çeşitli proteinlerle etkileşmektedir. Bu kadar çok proteinle etkileşebilmesinden dolayı bu reseptörün pek çok da işlevi vardır. Bunlar arasında:

apoptotik hücrelerin fagositozu,
apolipoprotein E içeren lipoproteinlerin hücre içine alınması,
etkinleşmiş alfa-2 makroglobulinin plazmadan tahliye edilmesi,
plazminojen aktivatörleri ve endojen inhibitörlerinin bertaraf edilmesi,
nöronlarda NMDA sinyalizasyonu,
lizozomal enzimlerin lizozoma taşınması,
proteinaz metabolizmasının düzenlenmesi,
hem/hemopeksin komplekslerinin plazmadan arındırılması

sayılabilir.

LRP1'in hücre içi bölgesinden bağlandığı proteinler çeşitli sinyal iletim yolları üzerinde yer almaktadır, bunlar arasında

Amiloid prekürsör protein metabolisması
protein kinaz-bağımlı hücreiçi sinyalizasyon
nöronal kalsiyum sinyalizasyonu
nörotransmisyon
metalotein aracılıklı nöron büyümesi
plasminojen aktivator inhibitör-1 tetitklenmiş hücre göçü^[1]
Isı şok proteini HSP90'a tepki
PDGF reseptorüne bağımlı sinyal transdüksiyon süreçleri^[2]

bulunmaktadır. Dolayısıyla, LRP1'in bu süreçlere de etki ettiği düşünülmektedir.

Nöronlarda LRP1[değiştir | kaynağı değiştir]

LRP1 ile PDGF reseptörü birbirlerine ilişiktir. LRP1 geni yokedilmiş (nakavt) farelerde yapılan araştırmalar sonucu LRP1 geninin damar duvarı bütünlüğünü korumaya yaradığı, ayrıca PDGF reseptörünün aktivasyonunda rol oynadığı gösterilmiştir.^[3]

Nöronlarda LRP1'in postsinaptik protein PSD95 ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörünün NR2A ve NR2B altbirimlerine ilişik olduğu bulunmuştur. Nöronlara NMDA verilince LRP1 ile Psd95 arasındaki etkileşim zayıflar. LRP1 geninin nöronlarda çalışmamasının sağlandığı fare deneylerinde meydana gelen nörolojik bozukluklar ve motor kas bozuklukları meydana gelmiştir. Bu bulgular ışığında LRP1'in postsinaptik sinyalizasyon mekanizmasıyla etkileşerek davranış ve motor fonksiyona etki ettiği sonucuna varılmıştır.^[3]

LRP1 ve Alzheimer hastalığı[değiştir | kaynağı değiştir]

Nöronların gerek duyduğu kolesterol, hücre yüzeyindeki LRP1'in apoE içeren lipoproteinlere bağlanması sonucu hücre içine alınır. Alzheimer hastalığının nedenlerinden birinin bu sürecin düzgün çalışmaması ve dolayısıyla onların kolesteroldan mahrum kalmaları olduğu öne sürülmüştür.^[4]

LRP1'in fizyolojik olarak etkileştiği proteinlerin yanı sıra bazı virüsler tarafından da hücreyi istila etmek için de fırsatçı şekilde kullanılırlar. Bu genin deneysel olarak yokedildiği fareler embriyo gelişimi sırasında ölürler.^[5]^[6]

Gen[değiştir | kaynağı değiştir]

LRP1 geni insanda Kromozom 12 üzerinde 12q13.1-q13.3 konumundadır. LRP1, LDL reseptör gen ailesinin bir üyesidir.

Protein[değiştir | kaynağı değiştir]

LRP1, çevrim sonrası değikliklere uğrar. Furin adlı proteaz tarafından kesilmesi sonucu iki parçaya ayrılır: karboksil-uç dizisinden oluşan 85-kDa'lık bölümü membrana bağlıdır, 515-kDa kütleli amino uç kısmı da ona kovalent olmayan bağ ile bağlıdır. 85 kDA'lık bölümün sitoplazmaya bakan kısmı ayrıca gama sekretaz tarafından kesilerek hücre içine bir parça daha salınır. Bu sitoplazmik parça (ve ona ilişik olan proteinler) çekirdeğe giderek orada Tip60 adlı transkripsiyon faktörü ile etkileşir.^[7]

Protein ayrıca çeşitli yerlerinde fosforile olur.^[8]

LRP1 sentezlendikten sonra LDL Reseptör İlişkili Proteine İlişik Protein 1 (İngilizce LDL Receptor-related Protein associated Protein 1) adlı bir şaperon protein tarafından korumaya alınır. Böylece daha hücre dışına çıkmadan endoplazmik retikulumda bulunan kendi ligandlarına bağlanması ve bunun sonucu yıkıma gönderilmesi engellenmiş olur.

LRP1 vücutta hemen her hücre türünde sentezlenir ama özellikle adipositlerdeki üretim oranı diğer hücrelerdekinin yaklaşık 6 katıdır.^[9]

Kaynakça[değiştir | kaynağı değiştir]

^ Degryse B, Neels JG, Czekay RP, Aertgeerts K, Kamikubo Y, Loskutoff DJ (Mayıs 2004). "The low density lipoprotein receptor-related protein is a motogenic receptor for plasminogen activator inhibitor-1". J. Biol. Chem. 279 (21). ss. 22595-604. doi:10.1074/jbc.M313004200. PMID 15001579.
^ Loukinova E, Ranganathan S, Kuznetsov S, Gorlatova N, Migliorini MM, Loukinov D, Ulery PG, Mikhailenko I, Lawrence DA, Strickland DK (2002). "Platelet-derived growth factor (PDGF)-induced tyrosine phosphorylation of the low density lipoprotein receptor-related protein (LRP). Evidence for integrated co-receptor function betwenn LRP and the PDGF". J. Biol. Chem. Cilt 277. ss. 15499-506. doi:10.1074/jbc.M200427200. PMID 11854294.
^ ^a ^b May P, Rohlmann A, Bock HH, Zurhove K, Marth JD, Schomburg ED, Noebels JL, Beffert U, Sweatt JD, Weeber EJ, Herz J (2004). "Neuronal LRP1 functionally associates with postsynaptic proteins and is required for normal motor function in mice". Mol. Cell. Biol. Cilt 24. ss. 8872-83. doi:10.1128/MCB.24.20.8872-8883.2004. PMC 517900 $2. PMID 15456862.
^ Liu Q, Zerbinatti CV, Zhang J, Hoe HS, Wang B, Cole SL, Herz J, Muglia L, Bu G (2007). "Amyloid precursor protein regulates brain apolipoprotein E and cholesterol metabolism through lipoprotein receptor LRP1". Neuron. Cilt 56. ss. 66-78. doi:10.1016/j.neuron.2007.08.008. PMC 2045076 $2. PMID 17920016.
^ Herz J, Strickland DK (Eylül 2001). "LRP: a multifunctional scavenger and signaling receptor". J. Clin. Invest. 108 (6). ss. 779-84. doi:10.1172/JCI13992. PMC 200939 $2. PMID 11560943.
^ "Arşivlenmiş kopya". 2 Aralık 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Mayıs 2009.
^ Kinoshita A, Shah T, Tangredi MM, Strickland DK, Hyman BT (2003). "The intracellular domain of the low density lipoprotein receptor-related protein modulates transactivation mediated by amyloid precursor protein and Fe65". J. Biol. Chem. Cilt 278. ss. 41182-8. doi:10.1074/jbc.M306403200. PMID 12888553.
^ "Arşivlenmiş kopya". 2 Aralık 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Mayıs 2009.
^ "GNF symatlas". Erişim tarihi: 27 Mart 2009. ^{[ölü/kırık bağlantı]}

Konuyla ilgili yayınlar[değiştir | kaynağı değiştir]

Li Z, Dai J, Zheng H; ve diğerleri. (2002). "An integrated view of the roles and mechanisms of heat shock protein gp96-peptide complex in eliciting immune response". Front. Biosci. Cilt 7. ss. d731-51. PMID 11861214.
van der Geer P (2002). "Phosphorylation of LRP1: regulation of transport and signal transduction". Trends Cardiovasc. Med. 12 (4). ss. 160-5. PMID 12069755.
May P, Herz J (2004). "LDL receptor-related proteins in neurodevelopment". Traffic. 4 (5). ss. 291-301. PMID 12713657.
Llorente-Cortés V, Badimon L (2005). "LDL receptor-related protein and the vascular wall: implications for atherothrombosis". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25 (3). ss. 497-504. doi:10.1161/01.ATV.0000154280.62072.fd. PMID 15705932.
Huang SS, Huang JS (2005). "TGF-beta control of cell proliferation". J. Cell. Biochem. 96 (3). ss. 447-62. doi:10.1002/jcb.20558. PMID 16088940.
Lillis AP, Mikhailenko I, Strickland DK (2005). "Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability". J. Thromb. Haemost. 3 (8). ss. 1884-93. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x. PMID 16102056.

Ayrıca bakınız[değiştir | kaynağı değiştir]

LDL reseptör gen ailesi

[pmid15001579-1] Degryse B, Neels JG, Czekay RP, Aertgeerts K, Kamikubo Y, Loskutoff DJ (Mayıs 2004). "The low density lipoprotein receptor-related protein is a motogenic receptor for plasminogen activator inhibitor-1". J. Biol. Chem. 279 (21). ss. 22595-604. doi:10.1074/jbc.M313004200. PMID 15001579.

[pmid11854294-2] Loukinova E, Ranganathan S, Kuznetsov S, Gorlatova N, Migliorini MM, Loukinov D, Ulery PG, Mikhailenko I, Lawrence DA, Strickland DK (2002). "Platelet-derived growth factor (PDGF)-induced tyrosine phosphorylation of the low density lipoprotein receptor-related protein (LRP). Evidence for integrated co-receptor function betwenn LRP and the PDGF". J. Biol. Chem. Cilt 277. ss. 15499-506. doi:10.1074/jbc.M200427200. PMID 11854294.

[pmid15456862-3] May P, Rohlmann A, Bock HH, Zurhove K, Marth JD, Schomburg ED, Noebels JL, Beffert U, Sweatt JD, Weeber EJ, Herz J (2004). "Neuronal LRP1 functionally associates with postsynaptic proteins and is required for normal motor function in mice". Mol. Cell. Biol. Cilt 24. ss. 8872-83. doi:10.1128/MCB.24.20.8872-8883.2004. PMC 517900 $2. PMID 15456862.

[pmid17920016-4] Liu Q, Zerbinatti CV, Zhang J, Hoe HS, Wang B, Cole SL, Herz J, Muglia L, Bu G (2007). "Amyloid precursor protein regulates brain apolipoprotein E and cholesterol metabolism through lipoprotein receptor LRP1". Neuron. Cilt 56. ss. 66-78. doi:10.1016/j.neuron.2007.08.008. PMC 2045076 $2. PMID 17920016.

[pmid11560943-5] Herz J, Strickland DK (Eylül 2001). "LRP: a multifunctional scavenger and signaling receptor". J. Clin. Invest. 108 (6). ss. 779-84. doi:10.1172/JCI13992. PMC 200939 $2. PMID 11560943.

[6] "Arşivlenmiş kopya". 2 Aralık 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Mayıs 2009.

[pmid12888553-7] Kinoshita A, Shah T, Tangredi MM, Strickland DK, Hyman BT (2003). "The intracellular domain of the low density lipoprotein receptor-related protein modulates transactivation mediated by amyloid precursor protein and Fe65". J. Biol. Chem. Cilt 278. ss. 41182-8. doi:10.1074/jbc.M306403200. PMID 12888553.

[8] "Arşivlenmiş kopya". 2 Aralık 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Mayıs 2009.

[9] "GNF symatlas". Erişim tarihi: 27 Mart 2009. ^{[ölü/kırık bağlantı]}

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

LRP1 ne demektir